不同DPP-4抑制剂在特殊人群中的用药差异
2015-04-20解放军总医院内分泌科谷伟军
解放军总医院内分泌科 谷伟军
谷伟军 毕业于解放军军医学院，获内分泌代谢专业医学博士。现为解放军总医院内分泌科副主任医师、副教授、硕士生导师。目前以第一作者发表论文30余篇。承担北京市自然科学基金、中华医学会课题、国际交流基金等课题。现为北京医学会糖尿病学会青年委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员；《国际糖尿病杂志》青年编委，《药品评价》编委，Journal of Diabetes Investigation英文审稿人。
随着越来越多的二肽基肽酶-4(dipeptidy peptidase-4，DPP-4)抑制剂被研发并应用于临床，该类药物日益受到业界的关注。DPP-4抑制剂可通过抑制体内DPP-4酶的活性，减少胰高血糖素样肽-1(glucagonlike peptide-1，GLP-1)的降解，进而促进胰岛素的合成与分泌、抑制胰高血糖素分泌，促进肝脏、肌肉、脂肪组织糖原合成，改善β细胞功能，从而达到降低血糖的效果。独特的作用机制使得DPP-4抑制剂具有不增加体重、低血糖风险小、不良反应少等安全性优势。尽管不同DPP-4抑制剂的作用机制相同，但由于药代动力学/药效动力学(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)不同，在针对特殊人群的用药方面仍存在很大差异。本文主要就现有DPP-4抑制剂在某些特殊人群中的应用综述如下。
在肾功能不全患者中的应用
估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60ml/(min·1.73m2)时，大多数口服降糖药的药代动力学特征将会改变，药物清除率降低、肾糖异生作用减弱等原因导致该类患者低血糖及其他不良反应风险显著增加[1]。因此应基于药物的药代动力学特征及患者肾功能水平综合判断，选择合适的降糖药物并注意剂量调整。
西格列汀主要通过肾脏代谢，75%～80%以原形的形式随尿液排出。Masanori等[2]给予肾功能不全患者磺脲类、噻唑烷二酮类及DPP-4抑制剂等药物，结果发现口服西格列汀患者中，中度肾功能不全[肌酐清除率(creatinine clearance，CrCl)为30～50ml/min]、重度肾功能不全(CrCl<30ml/min，进行透析之前)、接受透析的终末期肾病患者的血浆西格列汀暴露量比肾功能正常或轻度受损(CrCl为60～90ml/min)患者分别高出约2.3倍、3.8倍和4.5倍，药峰浓度(peak concentration，Cmax)增加1.4～1.8倍，但相对其他口服降糖药物峰度的增加要少。提示中、重度肾功能不全患者可能需要调整西格列汀的用药剂量。Bergman[3]等在30例患者中也做了类似的研究，其结果与上述基本一致。因此，建议西格列汀在中度肾功能不全患者中应用时剂量减半(50mg/d)；在重度肾功能不全患者中应用时应采用标准剂量的25%(25mg/d)[4]。另有报道指出，大剂量的西格列汀可能加重肾功能衰竭。因此，肾功能不全患者使用西格列汀时应注意监测肾功能并相应的调整用药剂量。
维格列汀口服给药后，约23%的原形药物从肾脏排泄。有研究[5]显示，对于轻、中和重度肾功能不全，以及需进行血液透析的终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)患者，维格列汀的暴露量相对于肾功能正常的患者有所增加，且全身清除率降低。建议维格列汀可以在伴有轻度肾功能不全的患者中安全使用；由于其在中、重度肾功能不全患者或需要透析的ESRD患者中应用经验有限，因此不推荐用于此类患者。
沙格列汀通过肾脏和肝脏排泄，单次给予5mg沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀及其活性代谢物分别为给药剂量的24%和36%。一项单剂量、开放标签、平行对照研究[6]入组不同程度肾功能不全和肾功能正常的人群以评估口服沙格列汀10mg在这些人群中的药代动力学。结果显示，轻度(50ml/min
利格列汀主要通过肠肝循环经粪便排出，仅5%左右通过肾脏排出。一项药代动力学研究[7]评价利格列汀5mg剂量在轻、中、重度肾功能不全患者中的药代动力学，结果显示，所有组的利格列汀的原形药物的肾排泄均低于给药剂量的7%，且不同程度的肾功能不全并未影响利格列汀的药时曲线。一项随机双盲、安慰剂对照试验[8]拟评估利格列汀在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并重度肾功能不全的患者中长期应用的有效性和安全性。该研究纳入133例T2DM[糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)为7.0%～10.0%]合并重度肾功能不全[eGFR<30ml/(min·1.73m2)]患者，在原有降糖药物治疗基础上，随机接受利格列汀5mg，1次/d(n=68)或安慰剂(n=65)治疗1年。12周时，利格列汀组HbA1c降低0.76%，安慰剂组降低0.15%，两组相差0.61%(P<0.0001)。1年时，利格列汀组HbAlc与基线相比降低0.71%，安慰剂组则升高0.01%，两组差异显著。1年间两组不良反应发生率相似(94.1% vs 92.3%)，各有3例严重低血糖发生。利格列汀对肾功能影响与安慰剂一致[eGFR改变-0.2 vs -2.2ml/(min·1.73m2)]，未发生药物相关的肾功能衰竭。这项研究显示，利格列汀用于重度肾功能不全的T2DM患者，具有良好的有效性和安全性。综上所述，利格列汀可在不同程度的肾功能不全患者中应用，且均不需调整剂量。
阿格列汀给药剂量的60%～71%以原形经尿液排泄。建议轻度肾功能不全的患者无需调整剂量，中度肾功能不全的患者剂量减半(12.5mg，1次/d)，重度肾功能不全的患者剂量减少至25%(6.25mg，1次/d)。
在肝功能不全患者中的应用
Porepa[9]等汇总了438069例新诊断的成年糖尿病患者的信息，对其进行分析发现，新诊断的糖尿病患者显示出更高的进展性肝脏疾病风险。肝功能不全可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应，同时一些药物代谢过程中的产物也会对肝脏造成损害。因此需要关注降糖药物在肝功能不全患者中使用的剂量调整。
一项开放性研究[10]纳入10名中度肝功能不全的患者(男女各5名)，均给予西格列汀口服单一剂量(100mg/d)，并且与健康人群进行药代动力学对比，发现两组平均0～∞的血药浓度-时间曲线下面积(area under serum drug concentration，AUC)和Cmax虽然存在数据上的差别，但无显著统计学差异(P>0.05)。建议西格列汀用于轻、中度肝功能不全患者时无需调整剂量；目前尚无重度肝功能不全患者使用西格列汀的临床经验，因此不推荐使用。
一项开放标签、平行对照研究[11]考察了轻、中、重度肝功能不全对维格列汀药代动力学参数的影响。维格列汀单次给药后，其暴露水平在轻度和中度肝功能不全的患者中降低(分别降低20%和8%)，在重度肝功能不全的患者中升高了22%，但是这些暴露水平的变化与患者肝功能不全的严重程度之间没有相关性。提示维格列汀在肝功能不全患者中应用不需要调整剂量，然而根据其说明书，不推荐给药前血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶大于正常上限3倍的患者使用该药物。
一项有关沙格列汀的单剂量、开放标签、平行对照研究[6]显示，轻、中、重度肝功能不全患者相较于肝功能正常人群，沙格列汀的暴露量分别增加了10%、38%和77%；代谢产物5-羟基沙格列汀的暴露量较肝功能正常人群分别下降了22%、7%和33%。因此建议沙格列汀慎用于中度肝功能不全患者，不推荐用于重度肝功能不全患者。
一项开放标签、平行对照、单中心研究[12]入组轻度(n=8)、中度(n=9)、重度(n=8)肝功能受损患者以及8名健康受试者，分别给予利格列汀5mg qd，7天后比较利格列汀在这些患者中的暴露量(平均AUC)与健康受试者的差别。结果显示，轻、中度肝功能受损患者中稳态利格列汀的暴露量稍低于肝功能正常者，重度肝功能受损患者中稳态利格列汀的暴露量与肝功能正常者相似，即轻、中、重度肝功能受损均没有导致利格列汀暴露量的增加，提示肝功能受损患者应用利格列汀无需调整剂量。
目前尚缺乏阿格列汀在肝功能不全患者中的临床用药经验，建议其在肝功能检查结果异常的患者中谨慎使用。如果患者报告提示发生可能肝损伤的症状，迅速进行肝功能检查。如果患者出现具有临床意义的肝酶升高和肝功能检查异常结果持续或恶化，应停用阿格列汀。如果未发现引起肝功能检查异常的其他原因，不建议在此类患者中再次使用阿格列汀。
结 语
DPP-4抑制剂作为治疗T2DM的一类新药，由于其独特的降糖机理以及良好的安全性而日益受到广泛关注，但DPP-4抑制剂在临床应用过程中，特别是在肝、肾功能不全的特殊糖尿病患者中使用还需要谨慎，建议选择恰当的药物，同时应注意剂量的调整，此外还需要不断的积累循证医学证据以及临床用药经验。
[1] 中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识[J].中国糖尿病杂志, 2013, 21(10): 865-870.
[2] Masanori Abe, Kazuyoshi Okada, Masayoshi Soma. Antidiabetic agents in patients with chronic kidney disease and end stage renal disease on dialysis[J]. Current Drug Metabolism, 2011, 12(1): 57-69.
[3] Bergman AJ, Cote J, Yi B, et al. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor[J]. Diabetes Care, 2007, 30(7): 1862-1864.
[4] Reilly JB, Berns JS. Selection and dosing of medications for management of diabetes in patients with advanced kidney disease[J]. Semin Dial, 2010, 23(2): 163-168.
[5] Banerji MA, Purkayastha D, Francis BH. Safety and tolerability of vildagliptin vs. thiazolidinedione as add-on to metformin in type 2 diabetic patients with and without mild renal impairment: a retrospective analysis of the GALIANT study[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2010, 90(2): 182-190.
[6] Boulton DW, Li L, Frevert EU, et al. Influence of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of saxagliptin[J]. Clin Pharmacokinet, 2011, 50(4): 253-265.
[7] Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin(*)[J]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(10): 939-946.
[8] McGill JB, Sloan L, Newman J, et al. Long-term efficacy and safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Diabetes Care, 2013, 36(2): 237-244.
[9] Porepa L, Ray JG, Sanchez-Romeu P, et al. Newly diagnosed diabetes mellitus as a risk factor for serious liver disease[J]. CMAJ, 2010, 182(11): E526-531.
[10] Migoya EM, Stevens CH, Bergman AJ, et al. Effect of moderate hepatic insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin[J]. Can J Clin Pharmacol, 2009, 16(1): e165-170.
[11] He YL, Sabo R, Campestrini J, et al. The influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase IV(DPP-4) inhibitor vildagliptin[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2007, 63(7): 677-686.
[12] Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S, et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment[J]. Br J Clin Pharmacol, 2012, 74(1): 75-85.
