门冬胰岛素50 ——控制餐后高血糖新选择

山西大医院内分泌科 郗光霞

郗光霞 医学博士，主任医师，教授，硕士研究生导师，山西大医院内分泌科主任，山西省学术技术带头人。主要学术委员会兼职：中国微循环糖尿病与微循环专业委员会常委、中国医师协会内分泌代谢科医师分会第三届委员、中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员、中国老年保健医学研究会老年骨质疏松分会常委。主持山西省多项基金项目，获得山西省科技成果奖二等奖一项、三等奖一项，山西省教育厅科技成果奖二等奖一项。发表医学论著70余篇。获全国卫生系统先进工作者，山西省三八红旗手荣誉称号，山西省医德楷模，记个人一等功一次。

引 言

双时相门冬胰岛素50(biphasic insulin aspart 50，BIAsp 50)是由50%的可溶性速效门冬胰岛素和50%的中效鱼精蛋白共结晶的门冬胰岛素组成的预混胰岛素类似物。可溶的速效门冬胰岛素皮下吸收迅速，可降低餐后血糖；鱼精蛋白延缓门冬胰岛素吸收，从而达到控制基础血糖的目的，很好地模拟了生理状态下胰岛素基础-脉冲的分泌模式，对减少餐后血糖漂移、维持全天血糖平稳具有重要意义[1]。相对于双时相门冬胰岛素30(biphasic insulin aspart 30，BIAsp 30)，BIAsp 50增加了速效门冬胰岛素的比例，降低餐后高血糖效果更佳。

中国糖尿病患者更应关注餐后血糖

1 9 9 9 年日本的F u n a g a t a Diabetes Study[2]为餐后高血糖和心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)风险之间的关系提供了早期的证据。该研究发现与糖耐量正常的个体相比，糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)患者有更高的CVD发病风险。随后大量研究表明，餐后血糖(postprandial glucose，PPG)升高是心血管疾病的独立风险因素[3]。与空腹血糖相比，餐后血糖值是糖尿病患者和血糖正常个体心血管疾病死亡风险更好的预测因子[4]。多项研究[4,5]证实，餐后高血糖可通过提高氧化应激水平引起内皮细胞损伤，导致颈动脉内-中膜增厚。此外，有研究[6]表明，慢性肾脏病患者的餐后2h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPG)和2h胰岛素水平与肾动脉-小动脉硬化成正相关，餐后高血糖和高胰岛素血症可能是肾动脉硬化的风险因素，且该因素独立于高血压。

有研究[7]显示，亚洲糖尿病患者餐后血糖升高较西方人群更为显著。Kataoka等[8]发现，在碳水化合物摄入量相同的情况下，中国人群餐后血糖的升幅较欧洲人群更明显。杨文英等[9]2007～2008年对中国成人糖尿病流行病学调查数据显示，经口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)，46.6%的新诊断糖尿病患者和70.7%的糖尿病前期患者2h血糖升高而空腹血糖正常。上海一项随访3年的流行病学调查[10]显示，在2666例研究对象中，餐后高血糖的比例高达88%。《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[11]也指出，我国2型糖尿病患者餐后高血糖者比例高，在新诊断的糖尿病患者中，单纯餐后血糖升高者约50%。因此，控制餐后血糖对中国糖尿病患者尤为重要。

门冬胰岛素50是中国糖尿病患者的理想之选

1. BIAsp 50的药代动力学和药效学特点

门冬胰岛素是由天门冬氨酸代替人胰岛素B链第28位的脯氨酸而成的胰岛素类似物。BIAsp 50中含50%可溶性门冬胰岛素，与双时相人胰岛素中的可溶性人胰岛素相比，皮下吸收更快(10～20min vs 30min)。另外50%中效鱼精蛋白共结晶的门冬胰岛素，与人NPH胰岛素类似，具有较长的吸收作用时间。据文献报道[12,13]，在健康受试者中，经皮下注射BIAsp 50 0.30IU/kg，约在注射45～60min后，达到最大血清胰岛素浓度，约为445～660pmol/L；对于2型糖尿病患者，给予BIAsp 50后，于95min达到最大浓度。

一项在19例1型糖尿病患者中进行的开放随机交叉试验[14]比较了BIAsp 50和人胰岛素的药代动力学。患者在邻近早餐时或餐前30min分别接受BIAsp 50或人胰岛素皮下注射，检测12h内血清胰岛素的水平变化。0～4h内，与人胰岛素相比，BIAsp 50能使胰岛素达到更高的水平(AUCINS727pmol·h/L vs 645pmol·h/L，P<0.05)，其达峰时间更短(69min vs 145min，P<0.05)。此外，BIAsp 50可提供较好的中效胰岛素覆盖，6～12h的AUCINS达到组间的最高值(255pmol·h/L)，而人胰岛素为184pmol·h/L。

2. 门冬胰岛素50显著改善餐后血糖

由于餐后高血糖与心血管疾病风险密切相关，国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)和美国临床内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)均建议，糖尿病患者餐后2h内血糖应控制在7.8mmol/L以内。由于分子结构的优化和速效胰岛素的比例增高，BIAsp 50较人胰岛素和其他速效胰岛素比例低的预混胰岛素可更好地降低餐后血糖，从而达到降低全天血糖、控制糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)的目的[15,16]。

2.1 BIAsp 50与预混人胰岛素50R比较 2015年郭晓蕙等[17]进行的BIAsp 50和预混人胰岛素50R比较的随机交叉试验(BIAsp-4058研究)结果显示，与人胰岛素50R相比，BIAsp 50治疗4周后标准餐后2h血糖增幅及2h血糖曲线下面积的增幅更低，餐后2h血糖水平也更低。既往高妍等[18]进行的中国Ⅲ期临床注册研究也显示，既往采用每日2次预混人胰岛素50R血糖控制不佳的患者转为预混门冬胰岛素50治疗16周后，其HbA1c及8点血糖谱得到了明显改善。王绘等[19]比较了BIAsp 50和预混人胰岛素50R的疗效与安全性，结果发现，较预混人胰岛素50R，BIAsp 50组患者餐后血糖和HbA1c下降幅度更为显著，且治疗12周后胰岛素剂量明显减少。一项研究[20]比较了BIAsp 50与预混人胰岛素50R作为胰岛素起始治疗的疗效，结果发现，两组患者的空腹血糖和糖化血红蛋白下降差异无统计学意义，但BIAsp 50餐后血糖下降更为明显，且其胰岛素使用剂量减少。一项观察性研究[21]显示，在不增加胰岛素剂量的情况下，由预混人胰岛素50R转换成BIAsp 50可获得更好的血糖控制(HbA1c和7点血糖谱)。以上研究均表明，BIAsp 50控制糖尿病患者血糖的效果较预混人胰岛素50R更优。

2.2 BIAsp50与其他胰岛素比较 欧洲一项为期36周的大型随机对照临床研究[22]纳入507例2型糖尿病患者，分成BIAsp 30 bid、BIAsp 50 tid和BIAsp 70 tid三组，以比较三种预混胰岛素类似物的疗效和安全性。结果显示，BIAsp 50和BIAsp 70降低HbA1c的幅度并不劣于BIAsp 30。与BIAsp 30组比较，BIAsp 50组HbA1c降幅更为显著，HbA1c<7.0%和≤6.5%的达标率更高。BIAsp 50和BIAsp 70组患者24h血糖波动、平均血糖值及平均餐后血糖值明显低于BIAsp 30组，且BIAsp 50组空腹血糖与BIAsp 30组无明显差异。该研究表明，BIAsp 50可有效降低HbA1c，在显著降低餐后血糖的同时兼顾空腹血糖，维持全天血糖平稳。

2.3 BIAsp50可用于强化胰岛素治疗 关于预混胰岛素类似物用于胰岛素强化治疗方案的证据比较少。2009年发表的关于BIAsp 30可用于2型糖尿病患者胰岛素强化治疗方案的专家共识[23]提出了从基础胰岛素转换成BIAsp 30的剂量换算及调整方案。2011年另一份专家共识[24]在上述共识的基础上提出，对于餐后血糖波动较大及整体血糖控制不好的患者，高比例预混胰岛素类似物(BIAsp 50和BIAsp 70)可用于胰岛素强化治疗方案，并列出根据患者的HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、PPG进行调整治疗方案的流程图。

一项为期16周多中心、随机、开放的非劣效研究[25]显示，在血糖控制不佳[HbA1c(9.1±0.7)%]的糖尿病患者中，与基线相比，一天3次双相门冬胰岛素(BIAsp 50-50-30)组患者HbA1c的降幅及餐后血糖水平与一天3次速效胰岛素(BIAsp)加睡前NPH强化治疗的效果相似(9.1% vs 7.8%)，低血糖事件和不良反应的发生率也相近。上述比较BIAsp 30、BIAsp 50、BIAsp 70三种预混胰岛素类似物疗效和安全性的研究[22]中，BIAsp 50组在36周后HbA1c从8.9%降至6.99%，进一步证实了BIAsp 50可有效控制血糖。此外，该研究还给了简单的剂量调整参考，建议参照患者既往胰岛素使用量，起始以1:1:2的比例分配至早、中、晚餐前，根据监测三餐前的血糖值调整餐前胰岛素用量。基础-餐时胰岛素强化治疗方案每日需注射4次，而预混胰岛素一天3次即可获得与其相似的血糖控制效果，且邻近餐前的注射时间灵活方便，大大提高患者的依从性。

3. 门冬胰岛素50大幅降低低血糖风险

低血糖是胰岛素治疗中最常见且严重的不良反应，夜间和重度低血糖有致死风险。胰岛素剂量过大、饮食不规律、与进食时间或进食量不匹配、运动量增加或摄入酒精等均可导致低血糖的发生[26]。《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[11]指出，胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌模式和减少低血糖发生风险方面优于人胰岛素。

与预混人胰岛素50R相比，BIAsp 50低血糖风险显著降低[20]。我国Ⅲ期临床注册研究[18]表明BIAsp 50的低血糖发生率较低；王绘等[19]的临床研究也显示，与预混人胰岛素50R相比，BIAsp 50的总体低血糖发生率明显降低(32% vs 8%)，且无严重及夜间低血糖发生。BIAsp 50药代动力学和药效学研究[1,15,16]显示，皮下注射后早相胰岛素水平和活性较BIAsp 30高，而晚相胰岛素水平及活性较低，表明其在有效降低餐后血糖的同时可减少下一餐餐前低血糖的发生。上述欧洲大型随机对照临床研究[22]中，BIAsp 50组患者低血糖的发生率较BIAsp 70组明显减少，且多发生在日间，程度较轻，仅1例夜间轻度低血糖。

由此可见，BIAsp 50在有效控制餐后血糖波动和整体血糖的同时，低血糖发生概率较低，且多数为日间、轻度低血糖，其临床安全性良好。

4. 门冬胰岛素50紧邻餐前注射，使用方便

门冬胰岛素是一种胰岛素类似物，由门冬氨酸取代人胰岛素B链28位氨基酸上的脯氨酸而合成，该结构的改变降低了胰岛素单体的聚合，使其在皮下注射后快速吸收而发挥速效胰岛素的作用[1]。Nobels等[21]的一项为期26周的观察性临床研究显示，2型糖尿病患者从预混人胰岛素50R转换成BIAsp 50治疗后，其胰岛素注射时间由餐前约17min降至餐前约3min。与预混人胰岛素需在餐前30min注射相比，BIAsp 50因其具有皮下吸收快、起效迅速的特点而注射时间更加灵活方便，可紧邻餐前注射，即使餐前遗忘注射，也可在餐后15min内加注。患者可灵活调整就餐时间，提高了患者依从性，有助于更好地控制血糖。

理想的胰岛素治疗方案应该是同时控制空腹及餐后血糖，避免低血糖的发生，注射时间灵活方便。双时相门冬胰岛素50的药代动力学及药效学特点更贴近正常人体胰岛素分泌模式，降糖效果显著，尤其改善餐后血糖、减少血糖波动，同时兼顾空腹血糖，更好地控制HbA1c。此外，BIAsp 50低血糖发生风险相对较低，且邻近餐前注射，患者依从性较好，可用于强化胰岛素治疗。含速效胰岛素比例高的预混胰岛素类似物更加符合我国糖尿病患者的血糖谱特点，可有针对性且全面地控制血糖，使广大糖尿病患者获益。

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