长期应用非那雄胺治疗良性前列腺增生临床疗效分析

桑琦 孙丽娜 成显黔

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是老年男性最常见的泌尿生殖系统病变，导致患者出现尿频、尿急、夜尿增多，排尿时间增长，排尿滴沥等症状，随着老龄化进程的加剧，发生率逐年增加。良性前列腺增生发病与多种因素有关，目前公认的是年龄的增大以及雌雄激素失衡。手术治疗作为良性前列腺增生治疗的金标准，因其会出现术后出血等不良反应，其地位逐渐被药物治疗撼动。非那雄胺是一种α-还原酶抑制剂，能够减少前列腺局部睾酮的水平，从而减小激素引起的前列腺体积增大。国内对于长期非那雄胺治疗良性前列腺增生的报道并不多，本研究拟对长期应用非那雄胺治疗良性前列腺增生临床疗效进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2007年6月-2009年8月在本院就诊的初诊良性前列腺增生症患者80例，年龄50~80岁，平均（66.74±12.30）岁，治疗时间60~86个月，平均（73.28±12.85）个月。所有患者病历资料均完整，知情同意，医院伦理委员会批准通过。纳入标准：（1）年龄60~80岁；（2）临床表现均有典型的下尿路梗阻症状及刺激症状，IPSS评分≥8分；（3）直肠指诊及经直肠超声检查证实前列腺增生；（4）B超显示膀胱残余尿量≤150 mL；（5）2周内未服用其他治疗前列腺疾病的药物；（6）依从性好，愿意长期随访者[1]。排除标准：（1）心理障碍、精神疾病等无法配合治疗者；（2）确诊为前列腺癌患者；（3）尿道狭窄、神经源性膀胱硬化症等其他影响排尿的疾病；（4）严重心肺肝肾疾病者[2]。

1.2 治疗方法 所有患者口服非那雄胺片（杭州默沙东制药有限公司），剂量为5 mg/d，持续至少5年以上。

1.3 观察指标 对患者用药前后各项指标进行检测和记录，包括夜尿次数、前列腺指检体积（前列腺增大I度为1分，Ⅱ度为2分，Ⅲ度为3分）、B超检查前列腺体积[前列腺体积（mL）=π/6（左右径）×（上下径）×（前后径）]、血肌酐、血白细胞数、血小板、血红蛋白、膀胱残余尿（Ru）、最大尿流率（Qmax）、血PSA、调整后PSA（血PSA测值×2）、国际前列腺症状评分（IPSS）[3-4]。对所有患者治疗前后的各指标进行前后对照。

1.4 统计学处理 所有数据采用SPSS 20.0统计学软件分析，计量资料以（x-±s）表示，比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后常规检查结果 所有患者在治疗过程中均未出现严重不良反应。患者治疗前后的夜尿次数、B超查前列腺体积、血小板、血红蛋白比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 患者治疗前后常规检查结果的比较（±s）

表1 患者治疗前后常规检查结果的比较（±s）

直肠指诊（分）B超（mL）治疗前（n=80）1.7±1.4 1.4±0.7 48.2±17.3 96.5±19.3 6.3±1.7 231.9±67.4 132.8±14.1治疗后（n=80）3.3±1.0 1.5±0.4 42.5±8.8 89.3±29.5 5.9±2.1 179.4±55.3 124.7±12.5 t值 8.3180 1.1094 2.6267 1.8268 1.3242 5.3861 3.8448 P值 <0.05 0.2689 0.0095 0.0696 0.1874 <0.05 <0.05时间 夜尿次数（次/晚）前列腺体积 血肌酐（mmol/L）白细胞（×109/L）血小板（×109/L）血红蛋白（g/L）

2.2 患者治疗前后尿动力学指标 患者治疗前后的膀胱残余尿量与最大尿流率差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 患者治疗前后血PSA、IPSS情况 患者治疗前后的PSA、IPSS比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表2 患者治疗前后尿动力学指标（±s）

表2 患者治疗前后尿动力学指标（±s）

时间 Ru（mL）Qmax（mL/s）治疗前（n=80）33.9±7.1 9.4±3.1治疗后（n=80） 9.6±6.3 13.4±2.2 t值 12.2247 9.4118 P值 <0.05 <0.05

表3 患者治疗前后血PSA、IPSS情况（±s）

表3 患者治疗前后血PSA、IPSS情况（±s）

时间 PSA（μg/L） 调整后PSA（μg/L） IPSS（分）治疗前（n=80）3.4±1.4 3.4±1.4 22.8±7.9治疗后（n=80）1.4±1.0 2.9±2.1 17.2±4.7 t值 10.3975 1.772 5.4489 P值 <0.05 0.0783 <0.05

3 讨论

良性前列腺增生是老年男性生殖系统中最常见的疾病之一，有研究统计，年龄>60岁的男性有50%的男性患有前列腺增生，而年龄>85岁的男性更高达90%，前列腺增生患者后尿道受压，严重尿路狭窄[5]。BPH进展相对缓慢，前列腺增生从组织学来说，是前列腺上皮、基质细胞的增生与肥大引起的前列腺内的瘤样增生体，基质增生更为重要[6]。BPH的致病机制有多种观点，主要包括非遗传因素和遗传因素。非遗传因素有年龄、性激素、慢性炎症、血管损害、代谢综合征等，其中老龄、雌/雄激素比例的变化失衡被认为是最重要的发病因素，有研究表明在增生的前列腺中，基质细胞中的雌激素含量要高于正常的前列腺组织，也多于增生的前列腺上皮组织，可见前列腺局部的雌雄激素处于失衡的情况，雌激素占优势，导致基质增生，同时唤醒前列腺基质诱导前列腺上皮的作用，前列腺基质、上皮的相互作用促进前列腺增生的发生，这个现象不仅在人身上被观察到，还在小鼠、大鼠、狗身上被观察到[7-9]；另外，从慢性前列腺炎易发展为前列腺增生可知炎症也是高危因素之一；而遗传因素主要包括基因多态性，其中儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）与BPH发病风险关系的相关研究最为清楚，人在对雌激素的代谢过程中，COMT能够结合雌激素代谢产物，将其转化为相应的甲基化产物，从而排出体外，但是COMT基因有单个核苷酸多态性导致部分个体COMT表达产物活性降低，儿茶酚雌激素得以蓄积，与前列腺间质内的雌激素受体结合，刺激间质细胞增生[10]。近来有报道称良性前列腺增生患者前列腺组织中相对较低的氧化应激水平引起的细胞增殖与凋亡的相互作用是良性前列腺增生发生发展的重要机制[11]。

前列腺增生对尿动力学的影响概括为静力性、动力性和逼尿肌性，静力性因素是指随年龄增大和结节性增生引起的前列腺体积增大；动力性因素是指前列腺平滑肌张力增加；逼尿肌性因素是膀胱逼尿肌不自主收缩[12]。对于良性前列腺增生的治疗主要针对这3种机制进行，主要包括手术及药物治疗。我国良性前列腺增生诊治指南明确提出对于良性前列腺增生的长期药物治疗目标在于延缓疾病的临床进展，预防合并症的发生；另外，药物治疗的总体目标是在减少药物治疗不良反应的同时保持患者较高的生活质量[13]。外科手术治疗中，经尿道外科电切除阻塞的前列腺（TURP）组织一直是泌尿外科治疗BPH的金标准，TURP问世50多年来，其被广泛应用，因其治疗后往往引起出血等并发症，故近几年激光手术被大力发展[14]。激光手术治疗相比而言，具有视野清楚、出血量少、手术时间短、术后恢复快等优点，原理主要是凝固作用和汽化作用，凝固作用指低密度激光的热能使前列腺组织凝固坏死，汽化作用指高密度激光的热能使前列腺组织的温度迅速升高，可达100 ℃，从而引起前列腺组织汽化[6]。

手术存在不可预期的并发症，因此随着良性前列腺增生的药物治疗发展，对其的治疗从手术发展为以药物治疗为主，手术治疗为辅。在众多药物中，非那雄胺是值得引起极大关注的一种药物。非那雄胺（Finasteride）是美国默克公司在1992年研制成功的特异性5α-还原酶抑制剂，商品名为保列治（ Proscar），目前在临床的运用主要是良性前列腺增生症、男性脱发症的治疗以及前列腺癌的预防[15]。对于前列腺增生的治疗主要是阻遏双氢睾酮在前列腺基质细胞5α-还原酶作用下形成睾酮，减少前列腺局部双氢睾酮的量，前列腺体积因此发生萎缩，达到改善静力性梗阻的作用[16-18]。范斌等[19]报道高龄患者及长期服用非那雄胺的患者不会对骨代谢及骨密度产生不良影响，这也减少对非那雄胺不良反应的猜测，保证了临床应用。但是，对于非那雄胺的临床研究大多持续时间较短，5年以上的随访较少，因此本研究对长期应用非那雄胺治疗良性前列腺增生临床疗效进行一些探究。

本次研究结果表明，患者治疗后夜尿次数（3.3±1.0）次/晚比治疗前（1.7±1.4）次/晚仍有所上升，差异有统计学意义，与万奔等[3]在长期应用非那雄胺治疗良性前列腺增生临床疗效及安全性研究中的结果一致，提示非那雄胺并不能有效控制患者的夜尿次数，考虑与老年男性体内抗利尿激素水平的改变有关。患者治疗前后B超检测前列腺大小表明前列腺体积有所减少，验证了非那雄胺的药理作用。此外，患者血肌酐在治疗前后差异无统计学意义，提示肾功能没有损害，治疗后血小板和血红蛋白出现降低，但都在生理范围内，没有实际临床意义。治疗后膀胱残余尿量（9.6±6.3）mL较治疗前（33.9±7.1）mL减少，治疗后最大尿流率（13.4±2.2）mL/s较治疗前（9.4±3.1）mL/s增加，差异有统计学意义，与杨立杰[2]在长期应用非那雄胺治疗良性前列腺增生临床观察研究结果一致，提示非那雄胺可以有效改善患者尿动力学改变，这也是前列腺增生引起患者不适的最主要影响因素；患者治疗后IPSS（17.2±4.7）分较治疗前（22.8±7.9）分有所减低，差异有统计学意义，提示非那雄胺对患者整体的恢复是有效的，另外，虽然PSA显示有所减低，但是调整后PSA显示差异无统计学意义，与前列腺体积的萎缩有一定关系。

本次研究中所有患者用药均达到5年以上，结果也显示非那雄胺能够减少前列腺体积，改善尿动力学功能，增加IPSS，长期应用不会出现严重不良反应，值得在临床上推广。

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