干燥综合征发病机制及其中药治疗

2015-04-17俞雪歆

福建中医药 2015年2期

俞雪歆，夏凡

（1.四川大学生命科学学院，四川成都 610225；2.四川大学华西临床医学院，四川成都 610041）

干燥综合征（sjogren syndrome，SS），又称为自身免疫性外分泌腺上皮细胞炎，是一种累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性疾病。该病以免疫细胞对唾液腺、泪腺等外分泌腺体的破坏为基本特点，常引起眼、鼻、皮肤和阴道的干涩，并可能影响肌体的其他器官，如肝、胰、肾等，甚至累及中枢神经系统。原发性干燥综合征在我国人群的患病率为0.3%～0.7%，在老年人群患病率为3%～4%，与类风湿关节炎的患病率接近［1］。由于本病机制尚不明确，诊断标准尚未统一，且病程初期病灶常被认为与年龄、环境有关，故多在病情加重后确诊。目前国际上还没有根治该病的方法，而西医治疗多以减轻免疫损伤为主，暂无其他有效措施，故中医在干燥综合征的防治中具有广阔的前景和应用价值。

1 发病机制

虽然干燥综合征的病因尚不明确，但大量研究显示其与遗传、性激素、病毒感染及免疫学功能紊乱等因素有关。

1.1 遗传调查分析表明：该病在家族中患病率相对较高，故此病被认为和遗传因素有关。人类全基因组研究（GWAS）的结果初步显示：编码人类白血病抗原（HLA）的基因，即主要组织相容性复合体（MHC），是基因组中和干燥综合症相关性最强的基因座。GWAS的数据来自395例原发性干燥综合征的欧洲患者和1975名健康个体，并以一组包括1234例患者和4779名健康个体的人群进行的重复试验，故认为其结果具有参考意义。其结果还发现了相关联的几个独立的基因座，为IRF5、STAT4、BLK、IL12A、TNIP1和CXCR5。对患者的多种人类白血病抗原（HLA）和HLA-DQ基因区域进行研究后，发现该病和体内不同类型自身抗体的产生有极大关系。并且不同民族的患者携带HLA等位基因易感性不同，其中，北美和西欧北部的患者的高患病率与 B8、DRw52、DR3 三个基因的关系密切［2］。在易感遗传背景下，环境和激素被认为是能够引起淋巴细胞浸润，尤其是CD4+、T细胞、B细胞、浆细胞浸润的主要因素，并可导致腺体不可逆的损伤。

除遗传外，表观遗传的异常DNA甲基化、组蛋白乙酰化作用、小RNA的表达可能在诱导自身免疫性疾病（包括干燥综合征）的发病中起重要作用。但目前对此没有深入的研究结果，对于该机制还有待更加深入的探究。

1.2 激素因为干燥综合征在女性中患病率高，又因雌激素常影响女性体液和细胞介导的免疫反应，故雌激素紊乱将诱导该疾病发生。而雄激素通常被认为具有防止自身免疫疾病发生的功能。在小鼠模型上的研究表明：雌激素不足会刺激产生自身抗体，诱导小鼠产生类似于干燥综合征的临床表现。

1.3 病毒感染巴尔病毒、丙型肝炎病毒和一号人类T细胞白血病病毒是最有可能的干燥综合征的致病源。研究表明虽然巴尔病毒也存在正常个体的唾液腺中，但是在干燥综合征患者的唾液腺中存在着高水平的巴尔病毒DNA，这表明病毒的活化和不受控制的淋巴细胞浸润腺体，可能导致干燥综合征患者体内靶器官对其产生免疫反应。但是巴尔病毒等如何激活干燥综合征患者的免疫反应并导致机体损伤，以及病毒活化具体分子机制目前还未见报道［3］。

1.4 免疫学功能紊乱在干燥综合征的病变过程中，上皮细胞在免疫炎症反应的诱导和延续中起着至关重要的作用。炎性反应使得树突细胞、T细胞、B细胞过度的积累和活化，树突细胞促进了抗原的生成并将其传递给T细胞，受到趋化因子和特殊的粘附因子影响，淋巴细胞迁移到腺体，随后T细胞产生的促炎症因子（IL-1β、IFN-γ and TNF）以活化临近的上皮细胞。在过度积累的树突细胞中，有一类会产生高浓度的IFN-1，这一类树突细胞被认为在干燥综合征的发病机制中起着通过保留并激活异常的淋巴细胞来上调免疫应答的作用。IFN-α刺激上皮细胞、树突细胞和T细胞产生B细胞活化因子BAFF。BAFF刺激异常的B细胞成熟，使其在淋巴生发中心产生自身抗体，从而导致自身免疫。

除此之外，细胞内破碎的病毒蛋白片段、降解的小分子物质以及凋亡的自体组织结构均有可能被自身细胞认为是抗原，在外分泌腺引发自身免疫，随之增加了干燥综合征的患病几率。

2 中药治疗

中医认为：干燥综合征病因是体内津液的产生和运输发生障碍，由热生燥，由燥生毒，严重者可累及多种器官腺体，致免疫系统崩溃。故中医主要采用益气、养阴、健脾以生津、清热、活血、祛瘀以通津，并适当结合西药及其他针灸、按摩等方法，治疗效果较好。

2.1 益气、养阴、生津脾脏在津液代谢过程中发挥着重要的作用，脾气虚，营血丧失，导致体内津液不足。对于干燥综合征主要症状—口干，路志正教授［3］认为治疗口干的核心应该为脾脏，并以益气养脾的治则创立了路氏润澡汤。在对62例气阴两虚的干燥综合征患者采用开放性、自身前后对照的方式进行为期3个月的临床试验中，通过患者自评VAS测试和医生对疾病活动进行诊断和分子检测，配合疾病疗效评定标准、中医证候疗效评定和中医症状疗效评定标准，并根据尼莫地平法计算出路氏润澡汤的治疗效果。其结果显示：路氏润澡汤在改善口腔干燥方面有明显改善作用，且随着治疗时间增长，效果愈发明显；但是血液的分子检查表明：患者RF、SR和ANR的改善水平，并不具有统计学意义，提示可能与治疗时间短相关。实验证明：短期内服用路氏润澡汤并没有明显的毒副作用，但是否能长期服用，还有待考量。

吴国琳等［4］以益气养阴祛瘀法进行临床实验，将62例干燥综合征患者分为实验组和对照组，实验组给予泼尼松和益气养阴祛瘀中药治疗，对照组单服泼尼松，中药主要成分为麦冬、枸杞子、制玉竹、百合和桃仁等。实验结果表明益气养阴祛瘀中药能够降低患者体内过高的免疫球蛋白含量，提高NK细胞、T淋巴细胞亚群含量以及改善患者免疫功能，治疗总有效率达91.9%。

董振华等［5］对20例干燥综合征患者以养阴生津中药（主要成分为生地黄、麦冬、枸杞子、葛根等）采用自身前后对照的方法进行临床实验。其结果显示患者血浆黏度比明显下降，推测该中药复方药理为降低免疫球蛋白、纤维蛋白原含量。

2.2 清热、活血、祛瘀津液枯损，化燥成毒。魏强华等［6］用忍冬藤、黄芩、牡丹皮、扦扦活、鬼箭羽和生地黄等组成的清热活血中药，对11例腮腺受损的干燥综合征患者进行为期4～6个月临床试验。其结果显示清热活血中药对干燥综合征患者腮腺的摄取和排泌功能有改善作用，并认为清热活血中药可以降低患者血液黏滞性，抑制体液免疫以及减少自身抗体产生。

中药治疗干燥综合征应当遵守辨治的原则，根据患者的病情酌情加减：患者口干症状较为明显，则加用生津养阴的生地黄、石斛等；脾脏损伤严重，则加用生黄芪等健脾；以女子贞、旱莲草以补肝肾；秦皮以缓解眼干；出现肺间质病变，则加用皂角刺等清热化瘀。

目前，有研究表明清热活血法效果略优于养阴生津法，但其统计学差异不明显。同时，魏强华等［7］将养阴生津中药复方、清热活血中药复方与西药治疗相对比，结果前二者的治疗效果明显优于西药治疗，且西药治疗毒副作用大，其主要的减轻细胞免疫的作用，可由中药代替。但也有以下研究认为西药辅助治疗，效果值得肯定。

2.3 辅助中药治疗

2.3.1 西药辅助治疗作为一种具有生物活性的小分子多肽类物质，胸腺肽可以参与机体的细胞免疫和体液免疫，起到增强免疫力的效果。郭怡然等［8］以维生素C为对照，实验证明口服胸腺肽加中药方剂治疗干燥综合征引起的口干有明显改善作用。管志江等［8］用胸腺肽配合川芎嗪、黄芪注射液，采用自身交叉对照的方式对早期干燥综合症患者进行临床实验。结果表明胸腺肽确有改善患者眼干、口干的症状，且在T细胞成熟和转化过程中起重要作用，和川芎嗪、黄芪的益气活血功能结合，可以有效减轻腺体的炎症反应，治疗效果明显。

戴洁梅等［9］用激素、免疫抑制剂配合养阴增液汤对82例干燥综合症患者进行临床实验，结果表明以玄参、生地黄、麦冬等为主要成分的养阴增液汤配合西药治疗，效果较好。另外，眼干者配以人工泪液，肝脏、肾脏以及神经系统受损者给予适当肾上腺素治疗，治疗总有效率达到93%。

以健康猪或牛的脾脏为原料制成含多肽、氨基酸和多核苷酸等的转移因子胶囊，将供体中特异的细胞免疫传递给受体，提高其机体的防御功能，并配合祛瘀润燥的血府逐淤口服液，刘爱莲等［10］通过临床试验认为延长中西结合的治疗时长，患者痊愈可能较大。中药活血化瘀解毒配合西药提高患者免疫功能、降低细胞免疫的功效，治疗效果显著。并且西药用药方便，多采用胶囊、口服液等方式，患者更易于接受。

2.3.2 其他蜂毒常报道用于治疗类风湿性关节炎等结缔组织疾病，其中蜂毒胎具有抗炎症、促进皮质激素和肾上腺素释放和调整免疫功能的作用。安珍香［11］以蜂针刺、口服蜂王浆、蜂蜜滴眼液、中医按摩头部腺体和足底泪腺反应区，配合中药润燥剂治疗干燥综合征患者，临床效果好且毒副作用小，但并未得到大规模推广。

2.4 治疗机理冯云霞等［12］用完全弗氏佐剂配合同种鼠颌下腺诱导构建干燥综合征疾病小鼠模型，以正常组、模型组和白芍总苷组为对照，观察其肺部TGF-β、ERK1和细胞因子的表达情况，研究新风胶囊治疗干燥综合征小鼠肺功能损伤的机制。实验结果显示新风胶囊抑制TGF-β1表达，从而抑制上皮-间充质细胞转化；抑制ERK1的激活和促炎症因子IL-17表达，上调抑炎症因子IL-4表达，减轻了炎症反应，使干燥综合征小鼠肺功能指标上升；并提示TGF-β1-ERK1通路可能与干燥综合征引发肺部受损有关。

除了IL-4和IL-17，还有多种细胞因子参与了干燥综合征的形成。增液布津汤等通过抑制细胞因子IL-1、IL-6和IFN-γ的合成分泌，间接地抑制Th细胞的分化与增殖，调节Th1／Th2平衡，从而减轻SS患者颌下腺淋巴细胞浸润，改善颌下腺分泌功能。上文提到的多种中药复方通过降低患者免疫球蛋白含量，降低血浆黏度比，改善患者血液系统受累。

除此以外，津血源颗粒、润燥灵和清燥布津合剂等改善口干的中药复方主要作用是提高腺体腺泡细胞中水转运蛋白AQP的表达量和分布区域，使水运输速率加快，从而缓解患者口干眼干的症状［13］。

2.5 中药饮食护理 SS患者在进补时，不宜吃鹿茸、肉桂等燥性大的食物，也忌辛辣、干燥、温热的食物，应以滋阴为主，改善体内阴阳失衡。在伴发口腔溃疡时，可以金银花、白菊花等代替茶水漱口。中药治疗虽然效果优于西医，但是也有耗时久，煎煮服药不方便，相对西药味苦等缺陷。且随着患病时间越长，患者心理压力越大，故做好患者的心理疏导，在治疗中也尤为重要［13］。

［1］刘旭东，田百玲，杨娉婷，等.近期国外干燥综合征研究热点的文献分析［J］.中华临床医师杂志，2012，6（10）：2793-2795.

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［4］吴国琳，韩咏梅，范永升，等.益气养阴祛瘀中药治疗干燥综合征的临床疗效及其对免疫功能的影响［J］.中国中西医结合杂志，2006，26（4）：322-324.

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［8］管志江，朱雪华.胸腺肽配合川芎嗪、黄芪治疗早期干燥综合症［J］.临床口腔医学杂志，2002，18（6）：463-464.

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［10］刘爱莲，闫磐石，韩冰，等.三种剂型转移因子联合中成药治疗干燥综合症的临床研究［J］.中国临床研究，2012，4（18）：4-6.

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［12］冯云霞，刘健，程园园，等.新风胶囊通过抑制TGF-β1-ERK1信号通路保护干燥综合症模型大鼠肺功能［J］.细胞与分子免疫学杂志，2013，29（2）：118-122.