《体外诊断试剂注册管理办法》解读

杨勇　雷孝锋　李尔华　高旭年

《体外诊断试剂注册管理办法》解读

杨勇雷孝锋李尔华高旭年★

作者单位：中山大学达安基因股份有限公司产品注册与知识产权部，广东，广州510065

2007年发布实施的《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（下称原《办法》）对于规范体外诊断试剂的研制、生产、使用及监督管理发挥了重要作用。随着我国医疗器械行业的快速发展，医疗器械消费水平的快速提升，器械监督力度的不断加大，原《办法》在实施执行过程中出现了一些不适用新形势的问题，在一定程度制约了行业的发展。2014年6月，新修订的《医疗器械监督管理条例》（下称新《条例》）实施，国家食品药品监督管理总局（下称国家局）在新《条例》的基础上，将原《办法》修订更新为《体外诊断试剂注册管理办法》（下称新《办法》），并于2014年10月1日正式实施。新《办法》共分12章90条，明确了体外诊断试剂的定义、注册和备案的含义、申请人／备案人的基本条件、产品技术要求和注册检验、临床评价、产品注册、注册变更、延续注册、产品备案、监督管理、法律责任等事项。作为我国未来若干年体外诊断试剂注册管理的主要依据，其必然对我国体外诊断试剂整个行业的发展产生深远影响。本文从法规修订的角度对注册管理办法中几个主要变化内容做探讨，希望有助于医疗器械企业、行业从业人员对法规的正确理解并加强自律。

1　体外诊断试剂风险分类以及差异化分级管理

新《办法》规定了体外诊断试剂的定义，所有按医疗器械管理的体外诊断试剂根据其风险大小分为三类，可依据《体外诊断分类子目录》对产品类别进行判定。国家局根据以往的管理经验，对目录进行相应的调整，这过程存在高类别调整为低类别以及低类别调整为高类别两种情况。对于类别不明确的产品，可以直接按第三类进行申报或者进行分类界定判定类别后再申报。依据产品目录进行类别判定降低了类别界定的难度，避免了许多重复工作，这既有助于企业合理高效进行注册工作整体规划，降低因产品类别不清晰而延缓注册工作进度甚至退审的风险，也使各级监管部门的市场监督和管理更加具有针对性和有效性，有助于整个产业良性发展。差异化分级管理呈现一松一紧两极化趋势，对于风险级别较大的第二、三类体外诊断试剂，采取注册制度，其中境内第三类以及进口第二、三类产品，仍旧属国家局直接管理和审批；境内第二类产品由企业所在省级食药监管机构负责审批。根据新《条例》对风险判定及其对应管理级别，对于高（中）风险产品，国家（省）局作为医疗器械进入市场前的把关机构，可发挥市场裁判员的角色，和市场的参与者－医疗器械生产厂家合力保障其进入市场的安全性、有效性和稳定性，特别是新时代医患关系矛盾频发、体外诊断试剂临床检验结果在疾病的诊断、治疗、预防等方面发挥着重要作用的背景下，这既是对医疗器械企业的一种保护，也是对患者、医务人员生命和健康的尊重。而第一类体外诊断试剂则采取备案制度，备案手续较之注册手续简化，且可现场办理。若符合要求，当时给予备案凭证。境内第一类体外诊断试剂备案由设区的市级食品药品监督管理部门办理，进口第一类体外诊断试剂则由国家局办理。备案制度根据行业发展的实际状况出发而推出，第一类体外诊断试剂因风险相对较低，通过常规管理就可保障其安全、有效。备案制度强调了企业遵守法规的自主性、自律性和使命感，但并不意味着门槛的降低。第一类体外诊断试剂的备案主要是通过备案存档信息收集，并开展后续监督检查。从监管角度，新《条例》也规定食品药品监督管理部门应该对体外诊断试剂的备案、生产经营、使用活动加强监督检查。因此，第一类由过去的注册审批改为直接备案，从要求上来讲，无论是对企业的要求，还是对监管部门的要求，都没有降低。

第二、三类审批以及一类产品备案由各级食品药品监督管理机构执行相应的审批操作规范和备案办法。

2　关于产品技术要求以及注册检验前置

新《办法》中采用“产品技术要求”替代原《办法》中的“产品标准”。产品技术要求的内容针对性更强，主体为产品的性能指标和相应的检验方法，删除了检验规则、产品标签和说明书要求等内容，并制定了相应的产品技术要求编写指导原则，且明确了第三类体外诊断试剂的产品技术要求中应当以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求。考虑到体外诊断试剂产品种类繁多，预期用途及方法学各异，即使是同类产品，不同的生产企业在原料的选择及制备、生产工艺及半成品检定方面也可能存在较大差异，国家局审评中心对第三类体外诊断试剂技术要求附录的编写内容做出了规定，提出规范化要求，有利于加快试剂的审评审批。在注册检验过程中，也明确了国家标准品、参考品的优先使用权和必要性。

新《办法》明确规定了注册检验合格后方可进行临床试验。产品上市前，需对安全性和有效性进行相应的评估。从注册管理的终极目的而言，注册检验前置于临床试验更加符合逻辑；从体外诊断试剂的定义以及管理范畴而言，体外诊断试剂是按医疗器械管理，根据《医疗器械注册管理办法》和新《条例》，体外诊断试剂注册流程变更，由先临床后注册检验变更为先注册检验后临床，与仪器类医疗器械注册流程保持一致，体现法规的同一性和协调性；从体外诊断试剂适用仪器而言，许多采用先进技术、检测方法的体外诊断试剂需要配套使用专用的体外诊断设备。根据法规，产品上市前都需获得医疗器械注册证书，组合使用的新体外诊断试剂和体外诊断设备做完注册检验后，可系统的进行临床评价，发挥资源协同效应，也有助于审评人员综合、全面评价体外诊断系统的安全性和有效性，特别是封闭式的体外诊断系统，比单一临床评价体外诊断试剂或者体外诊断设备更加科学、合理。从医疗器械企业经营的角度而言，投入市场的封闭式体外诊断系统因具有排他性，极大地增强产品的竞争力和客户依存度，从国外行业发展的历史经验来看，国际体外诊断试剂巨头基本都是仪器与试剂共同发展的模式，占据着体外诊断行业的高端地位。体外诊断试剂的注册检验前置，结合创新医疗器械特别审批程序，有助于国内企业加快研发注册创新性体外诊断系统，提升行业竞争力，形成自身优势。

3　关于临床评价的概念和实施

依据新《条例》，体外诊断试剂的临床性能验证由单纯的临床试验扩展为临床评价，包括临床文献、临床经验数据和临床试验等信息。体外诊断试剂性能验证包括分析性能验证和临床性能验证，随着体外诊断试剂行业的发展，临床试验相关数据以及审评机构经验的积累，对于作用原理明确、设计定型、生产工艺成熟、已上市的同品种体外诊断试剂临床应用多年且无严重不良事件记录、不改变常规用途、且申请人能够提供与已上市产品等效性评价数据的、或者通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评价能够证明该体外诊断试剂安全、有效的产品，通过非临床试验的临床评价方式来对产品的临床应用安全性及有效性进行有效评估，充分利用经验数据，在不降低标准和要求的前提下，有助于节约医院、企业、审评机构三方资源，更好的优化资源配置。对于需进行临床试验的产品，法规要求临床试验必须在取得资质的临床试验机构开展，这种要求凸显了审评机构评估产品临床应用的安全性和有效性更为严格、严谨、规范。此外新《办法》还规定开展体外诊断试剂临床的备案要求，应当向申请人所在地省级食品药品监管部门备案。

4　关于体系核查后置

新《办法》中提出境内申请人注册申请前不需要申请体系核查，而是在技术审评过程中，由食品药品监督管理部门组织对申请人进行与产品研制、生产有关的质量管理体系核查，体系核查启动由注册申请人变为食品药品监督管理部门，境内第二类、第三类体外诊断试剂体系核查由省级食品药品监督管理部门开展，其中境内第三类体外诊断试剂由国家局技术审评机构通知相应的省局开展体系核查，必要时参与核查，且须在30个工作日内完成。这有助于技术审评人员对产品的理解和整体把握，对企业而言，有利于发挥质量管理体系在企业经营过程中的枢纽作用，落到实处，而不仅仅是一道摆设，从而使产品的立项、研发、生产均在有效合理规范化质量管理体系下运行，持续符合法定要求，保障产品的安全性和有效性。

5　审评过程资料补充时间延长为1年

新《办法》中提出，技术审评过程中需要申请人补正资料的，申请人应当在1年内按照补正通知的要求一次提供补充资料，即资料补充时间由60个工作日延长为1年，且仅有一次补充机会。如果注册申请人未能在规定的时限内按照要求补充资料或者补充资料仍不符合要求的，则予以退审。补充资料时间的延长，提高了企业产品注册的时间成本和经济成本，会极大延缓注册获证的时间。同时迫使企业提高注册申报资料的质量，倒逼企业优化筛选注册产品品种以及科学、合理制定注册工作计划，也将会促使产品注册经验不丰富的中小型企业寻求专业医疗器械咨询公司进行业务注册业务合作。

6　关于延续注册与变更

新《办法》中“延续注册”代替了之前的“重新注册”，更加准确地反映出产品的延续性。同时延续注册申请必须在注册证有效期届满前6个月前提交，而不是有效期届满前6个月内，逾期不予延续。延续注册不涉及到产品变化；若有变化，则按变更注册办理。如果不符合延续和变更的要求，则一律按新产品首次注册办理。食品药品监管部门接到延续注册申请应当在注册证有效期届满前做出决定，逾期未作决定的，则视为准予延续，此条款确保了产品上市的连续性和一致性。变更注册则包括登记事项变更和许可事项变更，相比原《办法》，境内生产地址变更由原来的许可事项变更改为登记事项变更。

7　总　结

随着新《条例》的出台，一系列配套相关的办法、细则、操作规范陆续出台，我国的医疗器械行业将进入一个“高标准时代”。作为医疗器械管理的体外诊断试剂，其注册管理政策要求也不是一成不变，而是与时俱进。新办法中部分条款较多地延续了原办法的相关要求，但根据行业发展现状和趋势、过往器械管理经验以及新时代下的监管需求，注入了一些新理念和新要求，这对企业而言，既是机遇，也是挑战。新《办法》依据风险程度对体外诊断试剂实行分类管理，以风险管理作为重要基础，进一步强化了监管的科学性；此外，在保证产品安全有效的前提下，以风险高低为依据，坚持管放结合、宽严有别，给高风险产品的生产企业加压，给低风险产品生产企业松绑，促进体外诊断试剂行业做大做强；再者，适当减少事前许可，重点强化过程监管和日常监管，提高体外诊断试剂监管的有效性。总体而言，新《办法》更为科学合理、符合行业发展，突出强调企业自主性、自律性和责任感，食品药品监督部门管理也趋于严格，但不失灵活。

通讯作者：★高旭年，E-mail：gaoxunian＠126．com

基金项目：“863”计划重点项目（2011AA02A101）；广州市科技计划（2014Y2-00220）