外科手术在晚期胃癌治疗中的价值与合理选择

孙益红



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外科手术在晚期胃癌治疗中的价值与合理选择

孙益红

迄今，晚期胃癌的临床研究进展甚微，有关外科手术治疗的价值亦存在较大争议。临床上，应明确晚期胃癌的概念并细化其分期，充分认识根治手术、减瘤手术、姑息手术和探查手术的价值；应基于多学科协作团队精确评估晚期胃癌病人病情，重视转化治疗的应用，并根据治疗目的合理选择外科手术治疗。

晚期胃癌；外科手术

由于早诊早治理念的缺失，国人胃癌早期诊断率低，确诊时已属不可根治切除的晚期胃癌者屡见不鲜。长期以来，由于对晚期胃癌诊治研究的重视不够，迄今，基于高级别循证证据的规范化治疗模式尚未形成，外科手术作为唯一能够获得潜在治愈效果的治疗方法，其在晚期胃癌治疗中的价值存在诸多争议。本文拟通过回顾该领域以往研究成果，并结合笔者临床经验，就晚期胃癌外科手术的价值和合理应用展开讨论。

一、晚期胃癌的概念及其手术分类

晚期胃癌是与可获得潜在治愈效果的早中期胃癌相区别的一个临床概念，即因远处转移或严重的局部浸润，难以获得根治性切除，因而为潜在治愈率极低的胃癌。目前临床上晚期胃癌主要包括伴N3以上淋巴结转移、血行转移、腹腔脱落细胞阳性(Cyt+)或腹腔种植性转移，以及部分伴严重局部浸润难以根治切除者。

临床上按照手术的目的，可将晚期胃癌的手术分成四类。第一类为根治性手术，包括标准D2根治术、联合其他脏器切除的扩大切除术以及D2以上淋巴结清扫的扩大清扫术。第二类为减瘤手术，是指在无肿瘤引起的出血、梗阻或疼痛等症状的情况下，为减少肿瘤负荷，延长病人寿命，而施行的胃切除术和/或其他脏器切除术。第三类为姑息手术，系指为了缓解晚期胃癌并发的出血、穿孔、梗阻等严重症状而进行的非以切除肿瘤为目的手术，包括姑息性胃切除术或单纯胃空肠吻合术等，部分姑息手术在缓解症状的同时也可降低肿瘤负荷。第四类手术为探查手术，包括剖腹探查以及腹腔镜探查手术，目的在于更准确地进行肿瘤分期评估，并最终判断肿瘤的可切除性及其潜在治疗价值。

二、晚期胃癌外科手术的价值

晚期胃癌治疗的目的主要是缓解症状、改善生活质量和延长生存，文献报道中位生存期仅6～15个月，长期生存者少见。鉴于对大多数晚期胃癌而言，手术难以达到治愈的目的，因此包括美国国立综合癌症网络(NCCN)和日本胃癌协会(JGCA)在内的《胃癌治疗指南》均推荐采用以全身化疗、靶向药物治疗等为主的内科治疗，而对外科手术治疗持非常慎重的态度。然而，作为胃癌治疗的基石和目前唯一可以获得潜在治愈效果的治疗方法，现阶段外科手术在晚期胃癌的治疗中仍具有重要价值。

(一)根治手术

理论上讲，晚期胃癌通常难以通过手术切除达到治愈目的，但是临床上通过以手术为主的综合治疗而获得长期生存者并不鲜见，尤其多见于以N3、H1或P1作为唯一不可治愈因素的病人。作为M1的一种特殊类型，N3以上淋巴结转移多意味着肿瘤难以根治切除，然而有研究发现，部分病例仍可能从扩大根治手术中获益。Tokunaga等[1]发现，胃窦近幽门管癌，特别是累及十二指肠者易出现13、14v组淋巴结转移，行包括13、14v组淋巴结在内的扩大清扫术后部分病人可获得治愈效果。此外，第6组淋巴结转移者14v组阳性率显著增高，部分病人行包括14v组在内的扩大清扫术仍可获得治愈效果，有数据显示，14v组阳性者5年生存率可达11.3%。因此，2010版日本《胃癌治疗指南》仍认可对具有上述临床病理特征的远端胃癌病人施行扩大清扫术的价值。虽然回顾性研究显示，第二站淋巴结阳性者可从16组淋巴结清扫中获益，但是JCOG9501研究[2]已证实预防性16组淋巴结清扫并无显著价值；对于无其他不可治愈因素的病人，D2+16组淋巴结清扫尽管有可能达成R0切除，亦有部分病人可获得治愈效果，但通常预后不良，此类病人根治手术的价值有待进一步评价。

伴血行转移的晚期胃癌在临床上并不少见，然而适合施行根治手术者主要限于一些高度选择的以H1作为唯一不可治愈因素的病人。一般认为，联合肝脏切除主要适用于无远处淋巴结转移和其他脏器转移，无腹膜种植转移，且胃癌原发灶可根治性切除者，部分病人可获长期生存。胃癌肝转移适合行肝切除者仅10%～20%，手术效果争议较大。研究显示，术后中位生存期为5～31个月，1年生存率为15%～77%，5年生存率为0～38%[3]。10年前笔者曾为10余例胃癌肝转移病人施行根治性胃切除联合肝切除术，其中有2例至今仍无瘤生存[4]。近10年来，笔者所在单位常规采用非手术治疗处理胃癌肝转移，未有1例获5年以上生存者。笔者认为，对于一些高度选择的病人，根治性胃切除联合肝切除的价值是毋庸置疑的。未来研究应重点关注此类病人的分子分型和精确而细化的分期，从而筛选出最有可能获益的病人进行外科治疗。

腹腔脱落细胞阳性(Cyt1)是影响胃癌病人预后的独立因素，罕有Cyt1者单纯化疗获得长期生存的报道，虽经根治手术，疗效亦明显逊于Cyt0者。Cyt1但无明显腹膜种植者(P0 Cyt1)施行根治性手术的价值一直存在争议[5]。新治疗策略的提出，如新辅助化疗、手术和术后辅助化疗的续贯疗法，为这类病人赢得了更好的预后(5年生存率14%～40%)；另有研究提示，手术根治度是影响此类病人预后的独立因素。上述研究证实了P0 Cyt1病人根治手术的价值，然而，至今尚不明确，哪些病人更能从根治手术中获益[6]。对于P1以上病人，虽不乏根治切除术后长期生存的报道，但总体疗效更差。概因此类病人病期更晚，所谓根治手术通常也只能起到减瘤手术的效果，相关疗效评价下文仍将述及。

转化治疗是近年来晚期胃癌研究进展最多的领域，对于转化治疗后病情缓解的病例，外科手术的价值尚未明确。然而对于转化治疗后可以获得根治性切除机会的病例，外科手术价值逐渐被肯定。2012年日本一项Ⅱ期临床研究，对不可切除晚期胃癌采用“SP方案”转化治疗后再施行外科手术，结果显示，全组中位生存期为31.4个月，3年生存率为31%，其中13例获R0切除者中位生存期为50.1个月，3年生存率高达53.8%[7]。来自日本的一项多中心回顾性研究结果同样令人鼓舞，28例Ⅳ期病人采用以S-1为基础的化疗后再接受以根治为目的的手术，其中93%获得了R0切除，该组病人中位生存期为29个月，5年生存率达34.4%[8]。上述研究提示，晚期胃癌转化治疗后根治手术价值的评价是非常值得探讨的问题，也是未来重要的研究方向。

(二)减瘤手术

研究显示，减瘤手术并发症率高达49%，手术死亡率高达21%，中位生存期3～24个月，总体效果并不理想。然而，有经验的外科医生选择性地采用减瘤手术，仍有可能取得优于非手术治疗的效果。2009年，JGCA年度报告显示，未接受肿瘤切除术的胃癌病人5年生存率仅为1.5%，而施行切除术的Ⅳ期胃癌5年生存率高达14.9%。Miner等[9]的研究结果也显示，以缓解症状、提高生活质量为目的的姑息手术组和减瘤手术组总的死亡率和并发症率无明显差异，但减瘤手术组中位生存期显著长于姑息手术组(13.5个月与8.3个月，P<0.001)。

Saito等[10]研究发现，低肿瘤负荷者减瘤手术效果较好，仅有一个不可治愈因素者最有可能取得生存获益。荷兰Dutch研究(Lancet,1995,345:745-748.)登记了285例经手术探查证实伴有不可治愈因素的病例，其中减瘤手术组中位生存期显著长于未切除组(8.1个月与5.4个月)；该研究还发现，仅有一个非治愈因素时，减瘤手术可以带来近4个月的生存获益(10.5个月与6.7个月，P=0.034)，而当存在两个或两个以上不可治愈因素时，减瘤手术后生存获益不明显；此外，70岁以下病人术后并发症率和手术死亡率低，更可能从减瘤手术中获益。Hioki等[11]的研究同样支持肿瘤负荷与减瘤手术的预后相关，以腹膜种植转移程度作为主要因素进行分析发现，P1、P2、P3间的1年生存率差别甚大，分别为69.2%、64.7%和35.2%；多因素分析发现腹膜播散程度和化疗是腹膜种植转移病人减瘤手术后仅有的两个独立预后因素；此外，P1、P2病人的预后还与肿瘤分化程度相关，分化良好的病人3年、5年生存率分别为45.5%和27.3%，而分化差者仅为22.2%和11.1%；该研究中P3病人的中位生存期仅9个月，与SPIRITS研究[12]报告的13个月差别较大，因此P3病人是否能从减瘤手术中获益还存在较大的争议。Mariette等[13]研究发现，ASA评分Ⅲ～Ⅳ者术后死亡率是Ⅰ～Ⅱ者的3倍，仅评分Ⅰ～Ⅱ病人可能从减瘤手术中获益。病人一般状况也是减瘤手术能否取得生存获益的重要因素。

胃癌伴卵巢转移时施行减瘤手术可有效延长部分病人的生存期，影响减瘤手术预后的主要因素包括同时性抑或异时性转移、是否合并其他不可治愈因素、是否联合胃切除以及术后肿瘤残余量等。异时性转移者、卵巢转移作为唯一不可治愈因素者、联合胃切除者以及R0切除者预后较好。回顾性研究显示，同时性和异时性转移术后中位生存时间可达16.5个月和22.9个月，然而与肝转移相比，胃癌伴卵巢转移者通常较年轻、肿瘤分化较差、生物学行为更恶劣，手术治疗的效果亦较差，即使施行根治性胃切除联合双侧卵巢切除，达到R0切除要求，亦罕有长期生存者。因此，笔者认为，此类病人接受的所谓根治手术本质上都属于减瘤手术，虽有可能延长病人生存期，却无法获得潜在的治愈效果。

必须强调的是，上述关于晚期胃癌减瘤手术的研究主要是回顾性的，循证级别均较低。因此，对于减瘤手术的效果不能过于乐观，特别是在内科治疗已经可以显著延长相当一部分晚期胃癌病人生存期的情况下，未来需要更多关注的是，减瘤手术能否进一步改善转化治疗后病人的预后？其疗效仍有待设计良好的多中心RCT研究加以证实和评价。

(三)姑息手术

常用术式包括姑息性胃切除术、胃空肠吻合术和内镜支架置入术等。晚期胃癌并发急性大出血或穿孔时，急诊手术的抢救价值毋庸置疑。伴有慢性持续性出血或梗阻症状的病人，姑息性胃切除术可以缓解症状、改善生活质量，且可以显著延长部分病人的生存期。因此，对于此类病人施行姑息性胃切除的价值争议较少，无论是急诊或择期手术，均为首选术式，尤其适用于以出血作为主要症状的病人。

胃空肠吻合是缓解胃流出道梗阻最常用术式，术后多数病人梗阻症状可明显缓解，并恢复经口进食，手术并发症和死亡率高是影响其疗效的主要因素。日本一项多中心回顾研究显示[14]，211例伴流出道梗阻的晚期胃癌病人接受胃空肠吻合术，203例术后恢复经口进食，术后1个月平均GOOSS评分从基线状态的1.1提高到2.5，且术后6个月时维持在2以上，术后1年生存率为31%，手术近、远期效果均较理想。惟术后并发症率和手术死亡率均较高(22%和6%)，住院期间总死亡率达11%。

内镜支架置入术作为一种微创手术具有创伤小、安全性高的优点，理论上讲是替代胃空肠吻合术的理想方法。然而，随着临床推广应用，其缺点也逐渐显现，主要表现为支架移位和再次梗阻等远期并发症发生率较高，因此，并不能够完全达到胃空肠吻合术的效果。韩国的一项回顾性研究发现[15]，支架置入后远期并发症发生率远高于胃空肠吻合术，与支架置入相比，胃空肠吻合术能够更久地保持流出道通畅，研究还发现，ECOG 0～1分的病人胃空肠吻合术后生存时间显著长于支架置入者，而ECOG 2分的病人则差异无统计学意义。一项纳入1 046例支架置入和297例胃空肠吻合病例的荟萃分析显示[16]，两者手术成功率分别为96%和100%。就解除梗阻症状、恢复进食而言，前者显著优于后者(89%与72%)，但支架置入组复发梗阻的百分率较高(18%与1%)，其中既有肿瘤生长的因素也有食物阻塞的原因。两组危及生命或者需要外科处理的严重并发症率无显著差异。支架置入组住院时间显著短于胃空肠吻合术组(7 d与13 d)，中位生存时间同样较短(105 d与164 d)，由于纳入该荟萃分析的资料缺乏前瞻性随机对照研究病例，并不足以做出支架置入术与胃空肠吻合术孰优孰劣的结论。为此，Jeurnink等[17]开展了一项RCT研究，旨在前瞻性比较胃空肠吻合术与支架置入术的疗效，然而，因过半病人自愿选择相对微创的支架置入治疗，致使该研究不得不提前中止，并未能得出明确结论。

(四)探查手术

在腹腔镜技术广泛应用于临床之前，相当一部分晚期胃癌是在剖腹探查之后才获得确诊的。然而，对于无法手术切除的晚期胃癌，单纯剖腹探查手术的危害是显而易见的。腹腔镜探查兼具微创、全面、直观的特点，借助腹腔镜探查和腹腔灌洗脱落细胞学检查，可明确有无腹腔种植或脱落癌细胞是否阳性，从而作出更精确的分期评估，作为一种常规诊断手段，未来必将越来越多地用于胃癌治疗前评估。

三、外科手术的合理选择

晚期胃癌病人的临床背景千差万别，为最大程度实现缓解症状、改善生活质量和延长生存的治疗目的，晚期胃癌手术治疗的决策至关重要。为做好临床决策，外科医生必须确立以下理念：①基于多学科协作团队(MDT)对晚期胃癌进行精确评估和细化分期，是外科手术得以合理应用的前提；②晚期胃癌手术治疗价值，应在MDT的框架下加以评估，转化治疗序贯外科手术是未来晚期胃癌综合治疗研究的重要方向；③树立争取病人利益最大化的临床研究理念，鼓励病人加入临床研究。

制定晚期胃癌手术方式时尚应注意以下几点：①拟行手术治疗、新辅助化疗或转化化疗的晚期胃癌病人，若无明显禁忌证，腹腔镜探查手术宜作为常规诊断方法加以推荐；有条件的单位应尽可能避免单纯剖腹探查术。②对于经充分评估认为有可能根治性切除的晚期胃癌，宜争取行根治切除；为取得更好的疗效，应重视多学科协作和转化治疗的价值，并根据病人具体情况选择最优化的个体化综合治疗方案。③减瘤手术主要适用于仅有单个不可治愈因素的病人，尤其是肿瘤负荷较低、年纪较轻、一般状况好、肿瘤生物学行为良好的病人。④并发出血、穿孔、流出道梗阻等严重症状的病人，若能安全切除，则应常规施行姑息性胃切除术；伴流出道梗阻者，若切除困难或有危险时，应首选胃空肠吻合术；而对于一般状况不佳、预期生存时间较短的病人，支架置入则可能是更为明智的选择。

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17Jeurnink SM, Steyerberg EW, van Hooft JE, et al. Surgical gastrojejunostomy or endoscopic stent placement for the palliation of malignant gastric outlet obstruction (SUSTENT study): a multicenter randomized trial. Gastrointest Endosco,2010,71:490-499.

Value of surgical treatment in advanced gastric cancer

SunYihong,

DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospitalofFudanUniversity,Shanghai200032,China

Correspondingauthor:SunYihong,Email:sun.yihong@zs-hospital.sh.cn

Up to now, little progress has been made in the surgical treatment of advanced gastric cancer. And there is an ongoing heated debate on the value of surgery. Clinically, the concept of staging system for advanced gastric cancer should be precisely clarified. And the types of radical, reductive, palliative and exploratory surgeries are distinctly defined. Based upon multi-disciplinary cooperation, an optimal therapeutic regimen with or without conversional treatments may be selected and individualized.

Advanced gastric cancer; Surgical treatment

200032 上海，复旦大学附属中山医院普外科

孙益红，Email: sun.yihong@zs-hospital.sh.cn

R605

C

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.01.003

2015-01-08)