结直肠癌现代诊治理念的一些思考

兰平 何晓生



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结直肠癌现代诊治理念的一些思考

兰平 何晓生

结直肠癌的规范化治疗不断深入，现代诊治理念也在不断完善。然而，在结直肠癌诊治的过程中，应注意避免“过度治疗”，即根治性治疗的前提下避免过度治疗，避免扩大辅助治疗指征而导致的毒副反应，无法控制肿瘤进展的情况下寻找退路。同时，应该重视肿瘤本身生物学特性及术后并发症对结直肠癌疗效的影响。

结直肠癌；诊断；治疗；理念

随着2010年卫生部《结直肠癌诊治规范》的制定及全国巡讲推广[1]，目前我国结直肠癌的诊治水平应该说有了很大的提高，特别是对治疗前疾病的全面评估、早诊早治、腹腔镜微创治疗等理念已得到了国内大多数专家的认可。结直肠癌治疗的多学科协作在国内也已走在疾病综合治疗模式的前列，不再单纯归属于外科。在现代诊治理念不断完善的基础上，笔者对以下几个问题作简单的剖析，希望能引起同行的重视，更期望能为结直肠癌的诊治带来新的研究方向。

一、避免结直肠癌的“过度治疗”

目前，结直肠癌总体5年总生存率为50%～60%，在众多实体肿瘤中疗效相对较好[2-3]。新的治疗模式、治疗理念和新药物在不断更新，结直肠癌的治疗疗效正逐步提升。然而，在不断推崇地提高生存时间和生存质量的同时，也应避免结直肠癌“过度治疗”。这里的“过度治疗”指的是以下几个方面：根治性治疗的前提下避免过度治疗；避免扩大辅助治疗指征而导致的毒副反应；无法控制肿瘤进展的情况下寻找退路。

肿瘤的根治性切除是结直肠癌的唯一治愈方式。肿瘤的切除目前包括经内镜或经肛门早期癌的切除、腹腔镜或开腹下结直肠癌根治术。pT1病变可经内镜下或经肛门局部切除，这样应尽可能减少造成过度治疗的追加切除。追加治疗的标准是：①垂直残端癌累及，即癌从黏膜下层残端突破；②黏膜下层(SM)浸润深度达1 000 μm以上；③脉管浸润阳性；④低分化腺癌、印戒细胞癌、黏液腺癌。除达到以上标准需追加伴随淋巴结清扫的肠切除术以外，其余皆不需要接受追加切除。而在伴随淋巴结清扫的根治性肠切除术中，腹腔镜是否能够代替传统开腹入路？据文献报道，腹腔镜手术时间虽相对较长，但短期疗效好，如出血量少、肠功能恢复快、住院时间短，而且并发症发生率、肿瘤复发率及生存率则差异不大[4-5]。当然，腹腔镜在直肠癌中的应用仍存在争议。尤其MRC CLASICC试验反映腹腔镜手术组的局部复发率和生存率虽没有明显差异，但其外科切缘阳性率较高，考虑可能因低位直肠肠管的离断和吻合操作难度较高[6]。但是，随时间的推移、手术器械的拓新以及经验的积累，近年来发现腹腔镜手术时间反而更短，直肠在腹腔镜下的离断与吻合问题已迎刃而解。应强调的是，横结肠癌、高度肥胖、腹腔粘连严重、肿瘤浸润浆膜以外组织者，慎重选择腹腔镜手术。

避免因辅助治疗过程中其副反应，首先必须明确辅助治疗的必要性。有关新辅助治疗模式在我国正努力地推广当中。对于直肠癌，术前放化疗是否有效？欧美国家已有多项研究证实新辅助放化疗可降低直肠癌局部复发率，但无法改善生存率，在美国国立综合癌症网络(NCCN)指南里也提及对于临床诊断Ⅲ期的病人推荐行新辅助治疗[7]。而日本大肠癌专门机构提出，对于下段进展直肠癌，进行标准的全直肠系膜切除(total mesorectal excision,TME)+侧方淋巴结清扫，生存率和局部复发率均较为良好。有研究表明，术前放疗后是否侧方淋巴结清扫术两组间复发率和总生存率均无显著差异，但该研究病例数较少，报告意义有一定的局限性[8]。同时他们认为，术前放疗存在肠道功能异常、排便功能障碍、性功能障碍及出现继发性癌等副作用。至此，新辅助治疗的方案需要进一步的探讨。笔者所在单位正在牵头进行一项探讨单纯新辅助化疗是否可以替代新辅助放化疗的研究，尽可能避免因放疗导致的严重副反应，目前结果正在总结中，初步结果与早期设计目标相似。

对于晚期结直肠癌病人，尚有很多未能解决的问题，其中包括：对于可切除肝转移的结直肠癌，是否选择原发灶和转移瘤同期切除，抑或选择分期切除？不可切除的远处转移，切除原发癌是否有效？直肠癌局部复发的切除指征是什么？对无法切除的局部复发型直肠癌，放化疗是否有效？晚期结直肠癌常常会表现出不同的临床问题，对此选择一种更为有效的方法似乎需要经过一个漫长的循证医学论证的过程。如果病人因出现肠道梗阻、肠道出血或腹腔感染等内科保守治疗难以控制的情况下，出于处理并发症而做出的“激进”性治疗是无可争议的。但是，在无症状或轻微症状的时候，应该慎重考虑治疗的方案，尤其是外科的介入。

二、重视肿瘤的生物学特性

目前，国际上最为通用的肿瘤分期系统是TNM分期系统，也应用于结直肠癌中。Ⅰ期通常是相对早期的，有着相对较好的预后。分期越高则意味着肿瘤进展程度越高，预后越差。然而，在实际的临床工作中，我们发现部分Ⅱ期结直肠癌病人，其生存预后反而较Ⅲ期病人更差。这提示，TNM分期系统尚存在着不可避免的局限性。近些年不断有学者提出，在评估肿瘤恶性程度及预后时肿瘤局部免疫微环境非常重要。大多数实体肿瘤可诱导宿主的免疫反应，从而在肿瘤累及的组织局部形成免疫微环境，发挥免疫监视、抗肿瘤效应。肿瘤局部免疫微环境独立于传统的TNM分期，可能成为直接评估结直肠癌病人生存期的独立因素[9]。部分学者也尝试建立全新的免疫分期，然而至今尚未有推广的适合分期的出现，总体的评估效果并不佳。那么，这种同一TNM分期下导致预后的差异是什么，值得我们进一步的思考。

既往文献认为，不同种类的肿瘤细胞具有共同的生物学特性，这种特性表现为增殖与分化调控的失调以及具有浸润性和转移性，在临床上也表现为肿瘤的“自主性”特征。因此，肿瘤细胞不同于正常细胞，也有别于修复性增生的细胞。根据其自主性的不同，肿瘤细胞在分化状态上可表现有差异，而这种差异是可以通过一些内源性或外源性化学物质加以改变的。对恶性肿瘤细胞的低分化进行逆转，将成为肿瘤治疗的新策略之一。这里提出了另一个问题是临床上遇到的结直肠癌，临床诊断TNM分期仅代表着肿瘤病人横断面的信息，并不能反映肿瘤本身的进展过程。也就是说，临床诊断为Ⅱ期的结直肠癌总病程可能只有半年，而Ⅲ期病人可能已经经历了2年的病程。从肿瘤的生物学特性来说，Ⅱ期病人肿瘤恶性程度有可能较Ⅲ期病人差，在这样的情况下出现预后的差异是可理解的。单靠分化程度去评估肿瘤的良恶性过于主观、单薄，我们的目的应该在所有同一TNM分期的病人里寻找区分肿瘤生物学特性的特异指标，从而指导进一步治疗。

三、重视术后并发症的远期影响

结直肠癌术后常见并发症为吻合口瘘和吻合口狭窄，术后并发症的出现可明显降低病人的生活质量，甚至危及生命。可是，术后并发症的远期影响却是结直肠癌后期治疗棘手的问题。

吻合口瘘对结直肠癌病人术后的远期影响是存在争议的[10-12]。大部分学者认为，在行结直肠癌根治术后出现吻合口瘘将会增加肿瘤的局部复发[11-12]。即便今天，刚刚收录在Ann Surg的文献就与之前同样发表在Ann Surg的文献结论不一致[13-14]。曾有学者针对此争议做了荟萃分析，试图通过循证医学方法说明吻合口瘘确实是结直肠癌不良预后的高危因素[15]。然而该分析存在着较大的选择偏倚，而且纳入文献大多为回顾性研究。笔者曾重新纳入最新文献而得出两者并不具有统计学关系。值得注意的是，结肠癌局部复发的临床症状较直肠癌局部复发表现为轻，发现得晚，部分因远处转移而被掩盖。术后吻合口瘘和局部复发近年来逐渐下降，由于缺乏随机对照研究，是这个争议达不到共识的一个重要原因。我们认为，吻合口瘘增加局部复发率是不争的事实，但可能仅仅是学者们研究发现的一个统计学意义，并不代表它们之间存在因果关系。是否存在某种未知的因素，会增加吻合口瘘，而这个因素本身又预示肿瘤的预后不佳，则不得而知。结直肠癌术后吻合口瘘对病人生活质量的影响是毋庸置疑的。吻合口瘘本身对病人是一种折磨，随后选择的临时性近端肠管造口、腹盆腔的充分引流甚至再次剖腹探查，住院时间的延长，住院费用的增加，对病人生活质量造成巨大的影响。除此之外，吻合口瘘对病人生活造成的困扰还包括控便能力下降、大便次数增加、直肠最大耐受容量降低、排便障碍和大便不尽感甚至失禁等[16-17]。

吻合口狭窄导致的排便障碍是结直肠癌术后病人主要的困扰之一。吻合口狭窄的发生常常因术后早期出现吻合口微小瘘、慢性炎症所致。正因如此，常常更为隐匿，一旦发现，则已出现严重狭窄。大部分病人需要行指检或使用扩肛器进行扩肛[18]。对于症状明显者，则需要进行扩张器或球囊为主的扩张术进行处理[19]。有些病人需放置金属支架，或经肛瘢痕放射状切开术加球囊扩张，对生活质量造成极大的影响[20]。扩张无效的病人则需考虑行再次手术治疗，伴或不伴永久性造口治疗。吻合口狭窄若伴随有肿瘤标志物的上升，应高度怀疑局部癌灶的残留或肿瘤复发。

1 卫生部医政司, 结直肠癌诊疗规范专家工作组. 结直肠癌诊疗规范(2010年版). 中华胃肠外科杂志, 2010,13: 865-875.

2 Center MM, Jemal A, Smith RA, et al. Worldwide variations in colorectal cancer. CA Cancer J Clin, 2009,59: 366-378.

3 Edwards BK, Ward E, Kohler BA, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2006, featuring colorectal cancer trends and impact of interventions (risk factors, screening, and treatment) to reduce future rates. Cancer, 2010,116: 544-573.

4 Vennix S, Pelzers L, Bouvy N, et al. Laparoscopic versus open total mesorectal excision for rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2014,4: CD005200.

5 Arezzo A, Passera R, Salvai A, et al. Laparoscopy for rectal cancer is oncologically adequate:a systematic review and meta-analysis of the literature. Surg Endosc, 2015,29:334-348.

6 Franks PJ, Bosanquet N, Thorpe H, et al. CLASICC trial participants. Short-term costs of conventional vs laparoscopic assisted surgery in patients with colorectal cancer (MRC CLASICC trial). Br J Cancer, 2006,95:6-12.

7 王霄英,容蓉,刘荫华.美国放射学会直肠癌分期诊断规范解读. 中华胃肠外科杂志, 2011,14:839-841.

8 Dharmarajan S,Shuai D,Fajardo AD,et al.Clinically enlarged lateral pelvic lymph nodes do not influence prognosis after neoadjuvant therapy and TME in stage III rectal cancer. J Gastrointest Surg, 2011,15:1368-1374.

9 Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011，144:646-674.

10Eriksen MT, Wibe A,Norstein J,et al. Anastomotic leakage following routine mesorectal excision for rectal cancer in a national cohort of patients. Colorectal Dis, 2005,7:51-57.

11Docherty JG,McGregor JR,Akyol AM,et al. Comparison of manually constructed and stapled anastomoses in colorectal surgery. West of Scotland and Highland Anastomosis Study Group.Ann Surg,1995,221:176-184.

12Branagan G, Finnis D. Prognosis after anastomotic leakage in colorectal surgery. Dis Colon Rectum,2005,48:1021-1026.

13Krarup PM, Nordholm-Carstensen A, Jorgensen LN, et al. Anastomotic leak increases distant recurrence and long-term mortality after curative resection for colonic cancer: a nationwide cohort study. Ann Surg,2014,259:930-938.

14Smith JD, Paty PB, Guillem JG, et al. Anastomotic leak is not associated with oncologic outcome in patients undergoing low anterior resection for rectal cancer. Ann Surg,2012,256:1034-1038.

15Mirnezami A,Mirnezami R,Chandrakumaran K,et al. Increased local recurrence and reduced survival from colorectal cancer following anastomotic leak: systematic review and meta-analysis.Ann Surg,2011,253:890-899.

16Nesbakken A,Nygaard K,Lunde OC. Outcome and late functional results after anastomotic leakage following mesorectal excision for rectal cancer. Br J Surg,2001,88:400-404.

17Riss S,Stremitzer S,Riss K,et al. Pelvic organ function and quality of life after anastomotic leakage following rectal cancer surgery. Wien Klin Wochenschr, 2011,123: 53-57.

18Davis B, Rivadeneira DE. Complications of colorectal anastomoses: leaks, strictures, and bleeding. Surg Clin North Am, 2013， 93: 61-87.

19Di ZH, Shin JH, Kim JH, et al. Colorectal anastomotic strictures: treatment by fluoroscopic double balloon dilation. J Vasc Interv Radiol, 2005,16:75-80.

20Nissotakis C,Sakorafas GH,Vugiouklakis D,et al. Transanal circular stapler technique: a simple and highly effective method for the management of high-grade stenosis of low colorectal anastomoses. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech,2008,18: 375-378.

Modern concepts of diagnosis and treatment of colorectal cancer

LanPing,HeXiaosheng.

DepartmentofColorectalSurgery,SixthAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou510655,China

Correspondingauthor:LanPing,Email:lanping@mail.sysu.edu.cn

Standardized therapy for colorectal cancer is undergoing continuous improvements with evolving modern concepts of diagnosis and treatment. However, "excessive treatment" after radical resection shall be avoided in the process of diagnosis and treatment. And toxic and adverse effects of unnecessary adjuvant therapy should be minimized. Meanwhile, we should pay more attention to the effects of tumor biological characteristics and postoperative complications on efficacies.

Colorectal cancer; Diagnosis; Therapy; Concept

510655 广州，中山大学附属第六医院结直肠肛门外科

兰平，Email:lanping@mail.sysu.edu.cn

R604-605

C

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.01.002

2015-01-09)