植物提取物超微粉体制备技术研究进展

李湘洲，张盛伟，顾胜华，王郝为

（中南林业科技大学 材料科学与工程学院，湖南 长沙 410004）

植物提取物超微粉体制备技术研究进展

李湘洲，张盛伟，顾胜华，王郝为

（中南林业科技大学 材料科学与工程学院，湖南 长沙 410004）

植物提取物大都是脂溶性成分，因其水溶性差、生物利用度低，故其在临床上的推广应用受到了一定程度的限制。文章综述了有关能增强植物提取物水溶性的超临界流体技术、高压均质技术、液相可控沉淀技术、喷雾干燥技术、乳化溶剂扩散技术、机械研磨技术等超微粉体制备技术的研究进展。

植物提取物；水溶性；生物利用度；超微粉体技术；综述

我国拥有丰富的药用植物资源，已经从植物提取物中发现了大量具有显著生理或药理活性的有效成分。如姜黄素具有抗肿瘤[1-2]、抗炎[3]、抗氧化[4]多种生物活性；甘草酸在抗炎[5]、保肝解毒[6]等方面有较好的疗效；紫杉醇对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用[7-8]；水飞蓟宾在诱导肿瘤细胞凋亡[9]、抗炎症[10]和抗氧化[11]等方面有显著疗效。但是，很多植物提取物中的有效成分往往存在水溶性差、生物利用度低、体内组织代谢转化迅速等问题[12]，这在一定程度上限制了植物提取物在临床上的推广应用[13]。

随着药学科学的不断进步及各种超微粉体在药物制剂学方面的成功应用，超微粉体制备技术已成为人们关注的重点[14]。有关研究结果表明，超微粉体因为粒径小，比表面积大大增加，与大颗粒相比，药物颗粒具有更好的水溶性和更高的饱和溶解度[15]。目前国内外学者对如何解决植物提取物水溶性差等问题进行了一些卓有成效的研究，文中综述了植物提取物超微粉体制备技术的研究进展，以期为其深入研究与推广应用提供参考。

1 植物提取物超微粉体制备技术的研究进展

1.1 植物提取物超微粉体的超临界流体制备技术

超微粉体的超临界流体制备技术原理是利用超临界流体与药物溶液混合后从喷嘴喷出，在喷出的瞬间形成超微粒子[16]。目前，用于制备超微粉体的超临界流体技术主要有超临界流体快速膨胀技术（SAS）和超临界流体抗溶剂结晶技术（RESS）及以这两种技术为基础而衍生出的气体抗溶剂结晶技术（GAS）、超临界流体干燥技术（SFD）、超临界反向结晶技术（RCM）、气体饱和溶液技术（PGSS）等技术。

李庆勇等人[17]利用超临界抗溶剂技术制备了羟基喜树碱微粉，所制备的羟基喜树碱微粉的平均粒径为（150±40）nm，有效改善了羟基喜树碱的溶解度和抗肿瘤活性。薛淼等人[18]以芹菜素为原料，利用超临界抗溶剂法制备了芹菜素微粒，120 min内，体外溶出速率达到70%，明显高于未经微粉化处理的芹菜素。汪雷等人[19]制备了平均粒径为81.2 nm的银杏提取物超微粉体，体外实验结果表明，其溶出率明显高于原药，170 min时累积溶出90.7%，而原药仅有21.3%。

以甘草酸为原料制备的甘草酸超微粉体，其溶解度和溶出度均明显高于甘草酸原料，其溶解度比甘草酸原料的溶解度提高了7倍。同时，甘草酸超微粉体在大鼠血浆中的溶解度也高于原料，前者在0.5 h达到最大值，而灌服甘草酸原料的大鼠其血浆中甘草酸的浓度则在1 h后才达到最大值[20]。

超临界流体技术虽然能够较好地控制药物颗粒的大小，但在工业化生产过程中存在成本较高、操作复杂、缺乏产业化规模的高压容器等缺点，这些缺点制约了超临界流体技术在植物超微粉体制备中的应用。

1.2 植物提取物超微粉体的高压均质制备技术

高压均质法，即利用高压均质机在高压下形成的空穴和气穴效应，将药物粉碎为纳米尺度的粒子，同时降低药物粒子的多分散系数。高压均质法适用的范围广泛且制备过程简单，不需使用有机溶剂，对难溶于水和油的植物提取物都适用，而且工艺的重现性好，易于大规模工业化生产。

靳世英等人[21]研究了黄芩苷纳米粉体（BC-NC）的制备及其溶出率与生物利用度。有关研究结果表明，黄芩苷纳米粉体的平均粒径为（248±6）nm，BC-NC生物利用度与原料药相比有显著提高，药时曲线下面积（AUC）提高了2.22倍，其体内吸收速率比原料药也有明显的提高。波棱甲素制成超微粉体后，体外累积溶出率20 min即达到84.31%，而原药的最大累积溶出率仅为39.85%[22]。

为了提高牡荆苷的水溶性和体外溶出度，郭东杰等人利用高压均质技术制备了牡荆苷纳米冻干粉，其平均粒径为（135.7±10.0）nm，Zeta电位为（－17.05±1.40）mV。有关体外溶出度的实验结果[23]表明：5 min时，牡荆苷超微粉体累计溶出量为77.14%，而牡荆苷原药在5 min时的累计溶出量仅为16.91%；30 min时，牡荆苷超微粉体的累计溶出量已接近100%，而原药的累计溶出量仅为31.63%，体外溶出速率提高了4.5倍。

王言才等人以水飞蓟宾为原料，将其制备成水飞蓟宾超微粉体，微粉的平均粒径为（127±1.9）nm，Zeta电位为（－25.5±0.7）mV。有关体外实验结果表明，水飞蓟宾超微粉体在水中的溶解度较原药提高了2.2倍，微粉化可显著提高水飞蓟宾的口服生物利用度和保肝药效[24]。

李学明等人[25]制备的紫杉醇纳米超细粉体的平均粒径为214.4 nm，Zeta电位为－22.7 mV，且体系稳定；紫杉醇纳米超细粉体在大鼠体内的消除半衰期是原料的1.47倍，AUG降低了2.9倍。

尽管有关以高压均质技术制备超微粉体的研究已取得长足进展，但通过高压均质技术制备超微粉体的技术还不是很成熟，一些植物提取物经高压均质后其有效成分和理化性质会发生变化，这给药物的质量控制留下了隐患。

1.3 植物提取物超微粉体的液相可控沉淀制备技术

液相可控沉淀技术被广泛应用于植物提取物超细粉体的制备，其制备原理是把药物的良性溶剂的溶液加入到可以跟良性溶剂互溶的不良溶剂中去，并要不断地搅拌才能达到均匀混合。在此过程中发生化学或物理反应，从而改变药物在溶液中的溶解度，形成其过饱和溶液，使药物颗粒从溶剂中结晶析出。该制备方法因具有操作简单、成本较低、所制备的超微粉体粒子的粒径小且分布窄等优点而被广泛应用。液相可控沉淀法包括水热合成法、溶剂蒸发法、反溶剂重结晶等三种主要技术。

王丽娟等人[26]制备了平均粒径为250 nm的小麦醇溶蛋白纳米粒子，其体系稳定，2周内未出现失稳现象且复溶后粒径及多分散性无明显改变。以二甲基亚砜为溶剂、水为反溶剂制备的羟基喜树碱纳米微球结晶度比原料药低，而其化学结构和组分与原料药都相同，其体外溶出速率为原料药的8.3倍[27]。

高缘等人[28]研究了以乙醇-水为体系的黄芩素超微粉体的制备及其在大鼠体内的生物利用度，结果表明，灌胃给予等剂量的黄芩素超细粉体与原料药后，大鼠血浆中的药峰浓度前者是后者的1.5倍，黄芩素超微粉体经口腔给药后的相对生物利用度为166.1%，可见黄芩素超微化后其生物利用度可显著提高。

谢玉洁等人[29]以青蒿素为原料，以羟丙甲纤维素为辅料，以乙醇-水为体系，制备了青蒿素超细粉体，结果显示，利用液相可控沉淀技术，青蒿素超细粉体的结晶度和熔点都较低，比表面积增至原料药的26.4倍，体外溶出速率比青蒿素原料药提高了41.1倍。金楠等人[30]制备了平均粒径为200 nm的氧化苦参碱胶束纳米粉体，低质量浓度时其抑制肿瘤细胞的活性强于原料药，且具有一定的缓释作用。

液相可控沉淀技术是制备超微粉体的一种常用方法，采用此法所制备的超微粉粒其粒径小且分布窄，但对于在水溶剂和有机溶剂中都难溶的药物，很难选择合适的溶剂-反溶剂体系，另外，需溶剂和反溶剂的回收设备，这就增加了产品生产的成本。

1.4 植物提取物超微粉体的喷雾干燥制备技术

喷雾干燥技术是指通过雾化器使植物提取液喷射成雾状的液滴，并与热空气接触蒸发其中的溶剂，快速干燥制备固体超微粉体的技术。药剂中加入赋形能够精确控制的粒径，提高药效。喷雾干燥技术具有干燥过程短、简单直接、对设备要求不严格等优点。据报道[31]，通过喷雾干燥制得的抗癌纳米药物可以用于治疗肺癌。

蒋艳荣等人[32]运用喷雾干燥技术制备的丹参酮颗粒的粒径大幅度减小，其比表面积增大，药物主要以非晶形式存在，4 h内累计溶出度达到81.9%。张锴等人[33]以盐酸小檗碱为原料，以HP-β-CD为包合材料，制备了盐酸小檗碱-HP-β-CD超微粉体，其体外溶出度在30 min已达到100%，是原料药溶出度的2.5倍。

以聚乙烯醇为载体，黄小玲等人[34]采用喷雾干燥技术制备了盐酸小檗碱聚乙烯醇超微粉体。实验结果显示，所制得的盐酸小檗碱聚乙烯醇微粒的平均粒径为17.21 μm，跨距为0.86，包封率为93.94%，载药量为31.73%，75 min内体外累积溶出率可达90%以上，缓释作用显著。同样以聚乙烯醇为载体，用喷雾干燥法制备杜仲提取物微粒体，其外溶出速率也大幅度提高，50 min时体外累积溶出度达90%以上[35]。

利用喷雾干燥技术制备超微粉体的工艺简单、生产能力强、易于实现工业化生产，但同时存在所制备的超微粉体粒子的粒径较大，设备造价相对较高，能耗大等缺点。

1.5 植物提取物超微粉体的乳化溶剂扩散制备技术

乳化溶剂扩散技术，即将植物提取物成分分散在溶有载体材料的溶液中，扩散作用引起药物溶解度迅速变化，从而诱导形成载药纳米粒。乳化溶剂扩散法适用于提取物中有难溶性和挥发油等成分的纳米微粒的制备，在扩散的过程中，可加入表面活性剂来控制粒子的增长，并增强其稳定性。采用此法制备的微粉，其晶型圆整、无粘连、粒径分布均匀，同时有较高的载药量和包封率。

闫石等人[36]以叶黄素为原料，以乙酸乙酯为有机相，运用乳化溶剂扩散法制备出叶黄素缓释微球，结果表明：叶黄素缓释微球外观圆整，其流动性好；包封率可达82.1%，且具有较好的缓释效果。刘明星等人[37]制备的雷公藤甲素聚合物纳米粒的粒径在150 nm左右，其包封率大于74%，分散性指数小于0.1%。有关体外释放实验结果表明，前0.5 h处于突释阶段，释放量为11.45%；此后为缓释阶段，24 h末的释放量达到23.95%，缓释效果明显。

为了提高南五味子的生物利用度，可将南五味子制备成粒子平均粒径为（36.7±4.4）nm、多分散性指数为（0.231±0.031）的纳米超微粉体，其体外累积释放量达到70%以上，相对生物利用度有较大提高[38]。

乳化技术的特点是不需要特殊的反应设备，通过控制液滴的尺度就可以达到控制药物颗粒的粒度。但反应过程中需加入表面活性剂来维持体系的稳定，因此需以后处理步骤去除表面活性剂，以便得到较纯的药物。

1.6 植物提取物超微粉体的机械研磨制备技术

机械研磨法是制备超微粉体的一种传统物理方法。其原理是通过研磨机器提供外力，破坏颗粒之间的分子内聚力，从而使物料被粉碎成纳米级粒子。机械研磨的成本低、工艺简单、生产能力强。

陈军等人[39]为了提高莲心中的有效成分的溶出速率，运用气流粉碎技术制备了莲心超微粉体，并考察了SiO2添加量、粉碎压力、进料压力对制备莲心超微粉体的影响情况，所制备的超微粉粒子的粒径为4～18 μm ，微粉化明显提高了莲心有效成分在水和乙醇中的溶出速率。马林等人[40]以水飞蓟素为原料，以苷露醇和PVP K30为亲水载体材料，按1∶1∶1的比例混合，研磨6 h，制备所得超微粉体的平均粒径为327.4 nm，20 min时，其体外药物累积释放达到80%，60 min内，其体外药物累积释放接近100%。

机械研磨技术虽然操作简单、生产能力强，但主要问题是碾磨过程中会出现碾磨介质的溶烛、脱落，其混入产品中会造成污染。

1.7 植物提取物超微粉体的多种制备技术的集成使用

上述每种技术自身都存在一定的局限性，为了完善适用于各种用途的超微粉体制备技术，常把多种技术集成在一起。如孟丽等人[41]以甘草酸、羟基喜树碱为原料，利用乳化法与高压均质法相结合的方法，制备了平均粒径为157.5 nm、电位为－22.51 mV的肝癌靶向制剂，结果显示，其具良好的缓释性和抑制肝癌细胞的作用；靳世英等人为解决黄芩苷的生物利用度问题，利用喷雾干燥与高压均质法相结合的方法，制备了黄芩苷超微粉体，其在大鼠体肠内的吸收速率较原药提高了3.46倍，吸收半衰期也有所减小，同时大鼠体内的药代动力学试验结果也表明，黄芩苷药峰浓度增高了115%，生物利用度显著提高[42]。此外，还有沉淀法与其它方法相结合[43]、碾磨法与高压均质法相结合[44]的超微粉体制备技术。将多种技术集成使用，可以克服单一的超微粉体制备技术的缺点。如将碾磨技术与高压均质技术结合使用后，能制备出粒径更小的超微粉体；将沉淀技术与高压均质技术集成使用，能制备出形貌更规则的超微颗粒。

2 结 论

植物提取物具有来源天然，有确切的生物活性及毒性小等特点，通过后续加工可用作食品添加剂或药物，但因其大部分是脂溶性成分，溶解度差，这使其应用受到一定的限制。采用超微技术可有效提高植物提取物在水中的溶解度和生物利用度，为其应用奠定了良好的基础。

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Advance in research on ultra fi ne powder preparation techniques of botanical extracts

LI Xiang-zhou, ZHANG Sheng-wei, GU Sheng-hua, WANG Hao-wei

(1. College of Material Science and Engineering, Central South University of Forestry & Technology, Changsha 410004,Hunan, China)

Most botanical extracts are fat-soluble components. They are limited in clinical application due to low watersoluble and low bioavailability. The research advances of ultra fi ne powder preparation techniques for enhancing solubility of botanical extracts were summarized, including supercritical fl uid technique, high pressure homogeneous technique,liquid controlled precipitation technique, spray drying technique, emulsion solvent diffusion technique, mechanical trituration technique.

botanical extracts; water-solubility; bioavailability; ultra fi ne powder techniques; literature review

S609.9；TQ460

A

1003—8981(2015)02—0167—05

2014-12-15

国家林业公益性行业科研专项（201204811）。

李湘洲，教授，博士研究生导师。E-mail：rlxz@163.com

李湘洲,张盛伟,顾胜华,等.植物提取物超微粉体制备技术研究进展[J].经济林研究,2015,33(2):167－171.

10.14067/j.cnki.1003-8981.2015.02.029

http: //qks.csuft.edu.cn

[本文编校：伍敏涛]