脓毒症患者肾脏灌注调节措施的研究进展

王晓丹，张玉想

·综 述·

脓毒症患者肾脏灌注调节措施的研究进展

王晓丹，张玉想

脓毒症是由细菌、病毒或真菌感染诱发的全身炎症反应，可以导致休克、多器官功能障碍综合征甚至死亡。目前脓毒症已成为重症监护病房(ICU)患者死亡的主要原因。急性肾损伤(AKI)是脓毒症发展过程中最常见、最严重的并发症之一，以急性肾衰竭(ARF)为特征，其发病率随脓毒症的严重程度加重而升高，并明显高于其他因素。随着对脓毒症研究的不断深入，人们对脓毒症引起的肾损伤的治疗也有了新的认识，其中改善肾脏灌注颇受关注。本文就调节肾脏灌注的措施作一综述。

脓毒症；急性肾损伤；再灌注损伤

脓毒症(sepsis)和脓毒症休克是引起重症监护病房(ICU)患者急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)最重要的原因[1-2]。脓毒症性AKI住院病死率明显高于非脓毒症性AKI (70.2%vs51.8%，P<0.01)[3]。脓毒症引起AKI的发病机制并不十分清楚，通常认为是多因素造成的，主要包括肾脏血流动力学改变、缺血再灌注损伤、直接炎症损伤、凝血和血管内皮细胞功能紊乱、肾小球内微血栓和肾小管堵塞、细胞凋亡等[4]。脓毒症时肾脏灌注对AKI的影响尤为重要，调节肾脏灌注是影响患者预后的重要措施。

1 容量对肾灌注的调节

扩容和使用血管活性药物维持肾灌注压，对于保护肾功能是非常重要的，其中最关键的是尽快恢复循环血容量，满足肾灌注，缩短低血压期，而不是使用大量血管活性药物等，否则将事倍功半，甚至加快肾功能障碍的发生[5]。对于循环衰竭的危重患者，补液常常被作为重要的治疗措施用于纠正低血压。但是，血压的维持是由有效循环血量、心输出量、外周血管阻力共同决定的，补液仅可起到补充血容量的作用，对整个循环复苏不一定有效[6]。况且对危重患者而言，往往已有全身炎症性反应(SIRS)发生，机体释放的多种炎症介质使毛细血管通透性增加，静脉补充的液体往往很快离开血液循环系统进入组织间隙形成组织间液，其扩充血容量的作用是有限的，而大量组织间液的积聚可造成各种组织器官水肿、静脉压增高、血流灌注下降和功能受损[7]，例如肺水肿以及由此导致的急性呼吸窘迫综合征，故此时大量补液往往无效甚至有害。同理，对于肾脏而言，容量负荷过重会导致肾静脉压增高、肾间质水肿、肾血管阻力增加、肾灌注降低，并可激活肾素-血管紧张素系统，而这些均不利于AKI患者肾功能的恢复[8]。

近年研究显示，容量负荷对危重患者尤其是合并AKI患者的预后具有不可忽视的影响，其中Payen 等[9]对1120例急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)患者进行分析发现，液体正平衡是增加60d病死率的重要因素。因此，对确诊和怀疑为容量不足的患者，应进行控制性液体复苏，即在液体复苏中较早地使用大剂量血管加压药，以利于尽早增加心排出量和肾血流灌注，并恢复尿量，减少复苏中的液体潴留[9]。为减轻液体超负荷及其不良作用，在早期目标导向治疗(early goal-directed therapy，EGDT)达到血流动力学稳定后，有必要对液体状态进行再评估[8]。重症患者在急性期时，由于交感神经兴奋、肾素-血管紧张素轴激活以及毛细血管渗漏，导致水钠潴留和组织间液增加，液体复苏总是不可避免地引起液体正平衡和组织水肿，尤其是在少尿性AKI中。因此对早期AKI要有高度警惕性，并采取适当措施进行液体管理。复苏后的治疗焦点应该是纠正水钠潴留，在复苏或急性肺损伤的落潮期(ebb phase)，补液或许有效，但当不再有生理需求时，过剩的液体则会对机体有害[10]。因此如何权衡液体复苏增加组织灌注与减少肾脏容量负荷之间的关系是重症医学亟待解决的问题[6]。

2 利尿剂与连续肾脏替代疗法(CRRT)对肾灌注压的影响

重症患者急性期一般都不能自动达到入出液体平衡或负平衡，为此常常会使用襻利尿剂。对容量过负荷造成的AKI，应用利尿剂可降低死亡率[11-13]。FACCT研究中对急性肺损伤患者开放和保守补液的对比观察显示，合并AKI的患者60d死亡发生率是未合并AKI患者的1.6倍。过度使用襻利尿剂可能会诱发高钠血症、肾功能恶化和(或)利尿剂抵抗[14]。尽管选择使用远曲小管和集合管的利尿剂如螺内酯(安体舒通)、氨苯碟啶或阿米洛利等与襻利尿剂合用，利尿剂抵抗有时候可被克服，但Bagshaw等[15]的荟萃分析显示，利尿剂对AKI的临床过程未能产生有利影响。因此要维持液体入出平衡或负平衡，一旦单用利尿剂不能达到利尿效果时，即应给予CRRT[6]。CRRT开始的时间尚有争论，一些研究者认为从早期开始可使患者获益，但对于早期的概念并没有明确的定义。

血液净化模式的选择直接关系到控制液体平衡的效果。CRRT能有效纠正AKI的液体超负荷，而传统的间歇性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)可发生与间断性透析相关的日益增加的液体正平衡。此外，传统IHD在透析期间可伴有透析性低血压，并会增加复发性肾损伤的风险。CRRT由于超滤率较为恒定且缓慢，机体有足够的时间完成血管再充盈，故在有效控制液体平衡的同时能够保持血流动力学的稳定性，将其作为起始治疗时肾功能恢复率较高[14]。RENAL和ATN两项大系列AKI随机对照研究结果显示，血液净化的剂量推荐“正常”剂量，即20～30ml/h或(和)每周3次。达到液体负平衡者的90d死亡发生率、CRRT应用时间、ICU住院时间、总住院天数均明显降低[16]。因此，对AKI患者应用CRRT期间，启动液体负平衡是非常重要的[17]。对血流动力学不稳定的脓毒症性休克，应用CRRT有利于液体平衡管理[8]。纠正液体潴留，如单靠利尿剂和CRRT而不控制摄入水量，最终仍然达不到目标。此外，限制水摄入比排除水潴留要容易得多。因此一旦血流动力学稳定，就应该依据出量限制水摄入，保持钠和水的入出平衡，甚至负平衡[18]。

综上所述，AKI患者的液体管理，应提倡在急性期分两阶段实施。第一阶段，在血流动力学监测下进行控制性液体复苏；第二阶段，一旦血流动力学稳定，即早期向液体出入平衡、然后向负平衡过渡，限制液体超负荷及其不良后果[8]。但为了避免医源性低血容量及其对肾功能的损害，执行这些策略时，尤其是在积极清除液体期间，应有适当监测。

3 血管活性药物对肾灌注的影响

3.1 多巴胺对肾灌注的影响 2012年肾脏病指南指出，小剂量多巴胺不推荐用于肾保护用药。多巴胺增加肌酐清除率(CCr)依赖于心脏指数(cardiac index，CI)的增加，CI增加使肾脏灌注改善，CCr升高；CI无显著增加时，肾脏灌注无改善，CCr不升高[19]。由Bellomo[20]主持的多中心随机临床对照研究显示，多巴胺组[2µg/(kg·min)]和安慰剂组患者的肌酐峰浓度、肌酐增加水平、需要肾脏替代治疗的患者数量、住ICU时间、住院时间或病死率差异均无统计学意义。更有研究显示，应用小剂量多巴胺后，ARF患者血流动力学及肾功能没有显著改变，而肾阻力指数(renal resistive index，RRI)显著提高(0.81vs0.77，P<0.01)[21]，提示小剂量多巴胺不仅不能改善危重患者的肾功能，甚至有可能加重肾损害。因此，不建议在重症AKI患者中广泛使用小剂量多巴胺来保护肾功能。最近，更有荟萃分析显示，与去甲肾上腺素相比，多巴胺可明显增加死亡率和心律失常的发生率(RR=2.34，95%CI 1.46～3.77)[22]。

3.2 多巴酚丁胺对肾灌注的影响 对于充分液体复苏后，心输出量仍持续低下的脓毒性休克患者，则考虑应用多巴酚丁胺[20µg/(kg·min)]。多巴酚丁胺可以通过β1肾上腺素能受体的作用增强心脏功能，通过β2肾上腺素能受体的作用改善休克状态下外周血管的收缩，增加肾脏血流和有效灌注压，提高肾小球滤过率，改善肾功能[19]。有研究显示，多巴酚丁胺主要作用于肾上腺素能β受体，单独使用时不能明显提高休克患者的血压，而去甲肾上腺素具有显著的升压作用，二者联合应用具有明显优势[23]。还有报道指出，使用去甲肾上腺素+小剂量多巴酚丁胺[1～4µg/(kg·min)]可使严重感染患者CI和CCr明显升高，提示去甲肾上腺素+多巴酚丁胺是保护或逆转严重感染患者肾功能的最佳选择。另外，去甲肾上腺素+多巴酚丁胺联合使用不是简单的α、β受体激动剂的叠加，其作用可能与多巴酚丁胺改善肾皮质血流、增加肾小球血流有关。因此，在充分扩容的同时联用去甲肾上腺素和小剂量多巴酚丁胺可能对改善脓毒性休克患者的肾功能有利。

3.3 去甲肾上腺素对肾灌注的调节 越来越多的研究表明，去甲肾上腺素可改善肾脏灌注，增加肾小球滤过率，具有肾脏保护作用[24]，尤其是对由感染性休克引起的急性肾损伤。感染性休克患者尿量减少的主要原因是肾小球囊内压下降。动物研究表明，去甲肾上腺素对肾血流量的影响主要是引起入球小动脉和出球小动脉收缩，且对后者的影响大于前者[25]，因此使囊内压增高，从而增加滤过压致尿量增加。另外，在应用去甲肾上腺素期间由于肾灌注压的增加，减轻了因灌注压不足对压力感受器的刺激，而使抗利尿激素减少，亦可产生利尿作用[26]。然而，去甲肾上腺素的浓度并不是越高越好。研究证实，应用去甲肾上腺素可将感染性休克患者平均动脉压(MAP)由65mmHg提高到75mmHg，肾功能显著改善，但是将MAP进一步提高到85mmHg后，肾功能并未得到进一步改善[27]，考虑原因为随着去甲肾上腺素剂量的提高，血管阻力增加，肾血流量降低[28]。上述研究表明并不是MAP越高对肾功能越有利，使用较低剂量去甲肾上腺素维持合适的MAP即可。

3.4 血管加压素对肾灌注的调节 Gordon等[29]比较了小剂量血管加压素与单纯应用去甲肾上腺素对伴有急性肾衰竭的感染性休克患者的治疗作用，结果显示，与去甲肾上腺素相比，血管加压素不但可减少肾衰竭的进展(21.2%vs41.2 %，P=0.02)，还能显著降低28d死亡发生率(30.8%vs54.7%，P=0.02)和90d死亡发生率(37.3%vs62.3%，P=0.02)，表明对伴有急性肾衰竭的感染性休克患者，应用小剂量血管加压素较单纯应用去甲肾上腺素更有优势，可使患者明显受益。

4 腹腔高压的管理

在重症监护病房，由腹腔内高压(i n t r a abdominal hypertension，IAH)导致的腹腔间隔室综合征(abdominal compartment syndrome，ACS) 是AKI的常见病因。根据腹腔内压力的高低可以将ACS分为四级[27]，Ⅰ级为12～15mmHg，Ⅱ级为16～20mmHg，Ⅲ级为21～25mmHg；Ⅳ级大于25mmHg。当腹内压为Ⅰ级时一般不需处理，对于Ⅱ级患者则需根据临床具体情况而定，出现少尿、无尿、缺氧、气道压升高时，需进行严密监测，Ⅲ级一般需要手术减压，Ⅳ级则需立即行腹腔减压术。

4.1 综合处理[30]①改善腹壁顺应性：镇静和止痛，神经肌肉阻滞，避免头部体位升高>30°；②排泄腹腔液体：穿刺术，经皮穿刺引流；③胃肠道内容物的排泄：胃肠减压，直肠内减压，使用促进胃肠蠕动的药物；④控制液体平衡：避免过度液体复苏，给予利尿，使用胶体和(或)高张力液体(严重烧伤患者)，血液透析或超滤；⑤器官支持和减少毛细血管渗漏：使用升压药物维持腹腔灌注压(APP)>60mmHg，优化机械通气，促进肺泡功能恢复，对脓毒血症患者使用抗生素治疗。以上措施目的在于改善腹壁顺应性，增加胃肠道排泄，降低胃肠道内压力，引流腹腔内液体、脓肿或血液，通过抗生素治疗脓毒血症，最大限度地减少毛细血管渗漏。

4.2 腹腔减压术 一些文献报道，腹内压超过25mmHg时就应进行腹腔减压术。在腹腔减压后，由于腹膜后血肿、内脏水肿、严重腹腔感染或者腹腔内纱布填塞止血，腹腔很难在无张力的情况下关闭甚至无法关腹。若使腹腔敞开虽能避免腹腔间隙综合征(ACS)，但却容易并发肠瘘及腹内脏器膨出。由此产生了许多种暂时关腹的方法，包括筋膜开放法，用网片(mesh)、补片、自体皮片移植或“Bogota”袋(一种3L的泌尿系统冲洗袋)缝合固定于腹壁切口两侧的筋膜上而暂时关腹。

综上所述，肾脏灌注对于AKI患者肾功能的恢复至关重要，进一步了解如何调节肾脏灌注压对于治疗脓毒症及脓毒症休克引起的AKI，降低脓毒症及脓毒症休克引起的AKI的住院死亡发生率，提高AKI患者的存活率很有帮助。

[1]Wang YM, Qiao YJ, Li JR,et al. Effect of Xuebijing injection on MIF expression and acute kidney injury in rats with sepsis[J]. Tianjin Med J, 2014, 42(10): 988-991.[王永明, 乔佑杰, 李家瑞, 等. 血必净对脓毒症大鼠巨噬细胞移动抑制因子和急性肾损伤的干预效果[J]. 天津医药, 2014, 42(10): 988-991.]

[2]Yang M, Zhang Y, Lin XF,et al. Mechanism of the preventive effect of breviscapus on pathogenesis of acute kidney injury in rats with sepsis[J]. Med J Chin PLA, 2014, 39(11): 849-853.[杨梅, 张岩, 林锡芳, 等. 灯盏花素抑制脓毒症性急性肾损伤的机制研究[J]. 解放军医学杂志, 2014, 39(11): 849-853.]

[3]Majumdar A. Sepsis-induced acute kidney injury[J]. Crit Care Med, 2010, 14 (1): 14-21.

[4]Suh SH, Kim CS, Choi JS. Acute kidney injury in patients with sepsis and septic shock: risk factors and clinical outcomes[J]. Yonsei Med J, 2013, 54(4): 965-972.

[5]Moussa MD, Scolletta S, Fagnoul D,et al. Effects of fluid administration on renal perfusion in critically ill patients[J]. Crit Care, 2015, 19(1): 250.

[6]Zhang XQ, Tian HH, Geng HM,et al. The influence of volume load on prognosis of patients with sepsis induced acute kidney injury[J]. Chin Crit Care Med, 2013, 25(7): 411-414. [张小强,田焕焕, 耿红梅, 等. 容量负荷对脓毒性急性肾损伤预后的影响[J]. 中华危重病急救医学, 2013, 25(7): 411-414.]

[7]Butcher BW, Liu KD. Fluid overload in AKI-epiphenomenon or putative effect on mortality[J]? Curr Opin Crit Care, 2012, 18(6): 593-598.

[8]Legrand M, Dupuis C, Simon C,et al. Association between systemic hemodynamics and septic acute kidney injury in critically ill patients: a retrospective observational study[J]. Critical Care, 2013, 17(6): R278.

[9]Payen D, de Pont AC, Sakr Y,et al. A positive fluid balance is associated with a worse outcome in patients with acute renal failure[J]. Crit Care, 2008, 12(3): R74.

[10] Hilton AK, Bellomo R. A critique of fluid bolus resuscitation in severe sepsis[J]. Crit Care, 2012, 16(1): 302.

[11] Labib M, Khalid R, Khan A,et al. Volume management in the critically ill patient with acute kidney injury[J]. Crit Care Res Pract, 2013, 2013: 792830.

[12] Gao RT, Zheng FL. Drug-induced renal impairment[J]. Chin J Pract Intern Med, 2011, 31(2): 94-96.[高瑞通, 郑法雷. 药物性肾损害[J]. 中国实用内科杂志, 2011, 31(2): 94-96.]

[13] Nadeau-Fredette AC, Bouchard J. Fluid management and use of diuretics in acute kidney injury[J]. Adv Chronic Kidney Dis, 2013, 20(1): 45-55.

[14] The RENAL Replacement Therapy Study Investigators, Bellomo R, Cass A,et al. An observational study fluid balance and patient outcomes in the randomized evaluation of normalvsaugmented level of replacement therapy trial[J]. Crit Care Med, 2012, 40(6): 1753-1760.

[15] Bagshaw SM, Delaney A, Haase M,et al. Loop diuretics in the management of acute renal failure: a systematic review and metaanalysis[J]. Crit Care Resusc, 2007, 9(1):60-68.

[16] Deepa C, Muralidhar K. Renal replacement therapy in ICU[J]. J Anaesthesiol Clin Pharmacol, 2012, 28(3): 386-396.

[17] Honore PM, Jacobs R, Joannes-Boyau O. Septic AKI in ICU patients. diagnosis, pathophysiology, and treatment type, dosing, and timing: a comprehensive review of recent and future developments[J]. Ann Intensive Care, 2011, 1(1): 32.

[18] Teixeira C, Garzotto F, Piccinni P,et al. Fluid balance and urine volume are independent predictors of mortality in acute kidney injury[J]. Crit Care, 2013, 17(1): R14.

[19] Schmidt C, Steinke T, Moritz S,et al. Acute renal failure and sepsis: Just an organ dysfunction due to septic multiorgan failure[J]? Anaesthesist, 2010, 59(8): 682-699.

[20] Bellomo R, Chapman M, Finfer S,et al. Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group[J]. Lancet, 2000, 356(9248): 2139-2143.

[21] Tsagalis G. Update of acute kidney injury: intensive care nephrology[J]. Hippokratia, 2011, 15(1): 53-68.

[22] Zhou FH, Song Q. Effectiveness of norepinephrine versus dopamine for septic shock: a meta analysis[J]. Chin Crit Care Med, 2013, 25(8): 449-454.

[23] Den Uil CA, Lagrand WK, Van der Ent M,et al. Conventional hemodynamic resuscitation may fail to optimize tissue perfusion: an observational study on the effects of dobutamine, enoximone, and norepinephrine in patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock[J]. PLoS One, 2014, 9(8): e103978.

[24] Poukkanen M, Wilkman E, Vaara ST,et al. Hemodynamic variables and progression of acute kidney injury in critically ill patients with severe sepsis: data from the prospective observational FINNAKI study[J]. Crit Care, 2013, 17(6): R295.

[25] Grams ME, Estrella MM, Coresh J,et al. Fluid balance, diuretic use, and mortality in acute kidney injury[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6(5): 966-973.

[26] Corrêa TD, Jeger V, Pereira AJ,et al. Angiotensin Ⅱ in septic shock: effects on tissue perfusion, organ function, and mitochondrial respiration in a porcine model of fecal peritonitis[J]. Crit Care Med, 2014, 42(8): e550-e559.

[27] Karvellas CJ, Farhat MR, Sajjad I,et al. A comparison of early versus late initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury: a systematic review and metaanalysis[J]. Crit Care, 2011, 15(1): R72.

[28] Redfors B, Bragadottir G, Sellgren J. Effects of norepinephrine on renal perfusion, filtration and oxygenation in vasodilatory shock and acute kidney injury[J]. Intensive Care Med, 2011, 37(1): 60-67.

[29] Gordon AC, Russell JA, Walley KR,et al. The effects of vasopressin on acute kindney injury in septic shock[J]. Intensive Care Med, 2010, 36(1): 83-91.

[30] Luckianow GM, Ellis M, Governale D,et al. Abdominal compartment syndrome: risk factors, diagnosis, and current therapy[J]. Crit Care Res Pract, 2012, 2012: 908169.

Research progress of measures for renal perfusion adjustment in sepsis patients

WANG Xiao-dan, ZHANG Yu-xiang*
Department of Intensive Care Unit, 309 Hospital of PLA, Beijing 100091, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: 15810550308@163.com

, E-mail: 15810550308@163.com

Sepsis is the result of systemic inflammatory reaction induced by bacteria, virus or fungus infection, and it can lead to shock, multiple organ dysfunction syndrome, and even death. It has become the main cause for death of the patients in intensive care unit (ICU). Acute kidney injury (AKI) is one of the most common, and the most serious complications in the course of sepsis, and it is characterized by acute renal failure (ARF). The incidence of AKI would climb with the severity of sepsis, and it is significantly more eminent than the other factors. Along with the advancement in the research on sepsis, a new understanding in the treatment of renal injury caused by sepsis is gradually obtained, and attention is given to the improvement of renal perfusion. In this review, we review the measures for adjusting the renal perfusion.

sepsis; acute kidney injury; reperfusion injury

R631

A

0577-7402(2015)08-0677-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.08.15

2014-12-26；

2015-06-15)

(责任编辑：熊晓然)

王晓丹，硕士研究生。主要从事脓毒症所致多脏器功能衰竭的基础与临床研究

100091 北京 解放军309医院重症医学科(王晓丹、张玉想)

张玉想，E-mail: 15810550308@163.com