糖尿病与幽门螺杆菌的研究进展

孙 丽 (天津市海河医院内科，天津 300350)

自从1984年幽门螺杆菌被Warren和Marshal发现以来［1］，幽门螺杆菌已经显示出一个世界范围内的流行。据估计，世界人口一半以上的人群中存在幽门螺杆菌感染［2］。发展中国家比发达国家有更高的感染率，它不仅与胃肠疾病有关，而且也影响到胃肠外疾病［3］。因此，幽门螺杆菌的研究成为胃肠疾病领域中的热点话题。随着近年来的研究，它与糖尿病的关系也逐渐引起了人们的重视。这也许为今后糖尿病的预防及治疗提供新的方向和治疗手段。

1 幽门螺杆菌感染与糖尿病关系

在糖尿病患者中幽门螺杆菌的发病率增高，最早的研究来自于匈牙利［4］。此后，越来越多的研究陆续出现，Bener A等［5］对210名糖尿病患者和210名非糖尿病受试者研究发现，2型糖尿病幽门螺杆菌感染发病率明显高于非糖尿病患者，且在肥胖的糖尿病患者群中幽门螺杆菌感染的发病率更高。Devrajani BR等［6］进行病例对照研究发现，糖尿病患者较非糖尿病患者感染幽门螺杆菌几率更高，空腹血糖越高其感染几率越大。提示糖尿病是幽门螺杆菌感染的一个危险因素。来自伊朗一个横断面研究发现［7］，从消化科入组的80例胃肠功能紊乱的患者，均进行胃镜检查并从胃窦部取组织进行幽门螺杆菌组织病理检查，同时测量空腹血糖，结果显示糖尿病患者幽门螺杆菌的患病率显著高于非糖尿病患者。El－Eshmawy MM等研究发现［8］，1型糖尿病患者幽门螺杆菌血清阳性率显著高于健康对照组，提示幽门螺旋杆菌感染在1型糖尿病的发展中可能被视为一个环境诱因。建议对年轻的1型糖尿病患者应进行幽门螺旋杆菌感染的筛查。另一项对198名儿童及青年的1型糖尿病患者进行调查，发现幽门螺杆菌感染的发病率为24.3%，合并幽门螺杆菌感染的患者糖化血红蛋白水平更高［9］。美国的一项横断面研究发现［10］，糖化血红蛋白的增高与幽门螺杆菌感染有关，且与肥胖有协同作用。提示幽门螺杆菌在糖耐量受损中起了重要作用。然而也有的研究得出了阴性的结果，Ciortescu I等［11］研究发现幽门螺旋杆菌感染在糖尿病患者和非糖尿病患者之间并无显著差异，而感染幽门螺杆菌与未感染幽门螺杆菌的糖尿病患者糖化血红蛋白之间差异无统计学意义，幽门螺杆菌在糖尿病患者中似乎没有影响血糖状态。Oluyemi A等［12］的一项横断面研究，对比了100名2型糖尿病患者和非糖尿病患者，发现在2型糖尿病患者和对照组之间幽门螺杆菌的感染率差异无统计学意义，提示2型糖尿病不是幽门螺杆菌感染的独立危险因素。

上述的研究大都为样本量相对较小的横断面研究或病例对照研究，2012年美国学者Jeon在Diabetes Care发表了一项前瞻性的队列研究［13］，该前瞻性队列研究纳入1998～1999年间782例年龄60岁以上无糖尿病的研究对象随访10年。结果显示，纳入研究时单纯疱疹病毒－1、水痘病毒、巨细胞病毒、刚地弓形虫血清抗体阳性与糖尿病发病风险无关;幽门螺杆菌血清抗体阳性的研究对象糖尿病发病风险为血清抗体阴性者的2.7倍，以胰岛素抵抗、C－反应蛋白(CRP)和白细胞介素－6水平等为控制变量分析后结果无改变。提示幽门螺杆菌感染与糖尿病风险增高相关，因为该研究为前瞻性队列研究，对病因的推断证据级别更高。所以有可能通过抗生素以及胃肠治疗方案预防糖尿病的发生。

目前，对于幽门螺杆菌感染增加糖尿病发病率的具体机制尚不明确，大多数研究推论，HP感染者中存在着慢性炎症和自身免疫反应，而2型糖尿病也与免疫、炎性反应关系密切，可能为HP增加糖尿病发病率的主要原因。

2 幽门螺杆菌与胰岛素抵抗及代谢综合征的关系

近年来的研究发现HP感染是胰岛素抵抗的独立危险因素，胰岛素抵抗是糖尿病重要的发病机制，代谢综合征是一组以胰岛素抵抗为核心的临床疾病的总称，近年来研究发现胰岛素抵抗是一种慢性低水平的炎症状态，炎症可能通过引起胰岛素抵抗和胰岛B细胞凋亡而导致糖尿病［14］。也有报道认为，炎性反应机制参与了胰岛素抵抗、内皮细胞功能紊乱，氧化应激，并将胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能减退与代谢综合征及心血管并发症联系在一起，认为炎症为其共同土壤［15］。在代谢综合征的个体CRP、肿瘤坏死因子(TNF－α)、IL－6等多种炎性反应因子水平升高，也支持该观点［16］。而幽门螺杆菌感染特别是毒力菌株感染可通过胃的局部感染，释放内毒素入血，诱导免疫细胞长期释放炎性反应因子，使TNF－α、IL－6、CRP增加，可能为导致胰岛素抵抗的重要原因［17－18］。

Rahman MA［19］等首次在人群研究中证实了幽门螺旋杆菌感染的患者平均空腹血糖水平均较非感染者显著升高，而衡量胰岛素抵抗的HOMA－IR(稳态模型的胰岛素抵抗指数)也明显高于正常对照组。提示幽门螺杆菌感染可导致胰岛素抵抗，恶化葡萄糖耐量。日本一项1 598人参加的横断面调查［20］，结果显示，幽门螺旋菌血清学阳性在胰岛素抵抗组(HOMA－IR≥2.5)明显高于非胰岛素抵抗组(HOMA－IR＜2.5)(39.4%vs 28.7%，P=0.027)。韩国的一项研究［21］，总计纳入健康成人5 889名，在调整了年龄、性别、吸烟、饮酒和经济状况后，发现与幽门螺杆菌血清学阳性的人相比较，幽门螺杆菌组织学阳性的人群与代谢综合征有更强烈的关联性。Gen R等［22］进行的一项前瞻性开放标签的单中心研究，88名幽门螺杆菌感染的患者和71名非幽门螺杆菌感染患者，结果发现合并幽门螺杆菌感染的患者HOMA－IR、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)和CRP水平与对照组相比明显增高，随后进行了幽门螺杆菌的根除治疗，六周后根除率为53.4%，对根除治疗成功的患者再次复查上述指标均较此前明显降低。本研究显示了根除幽门螺杆菌在改善胰岛素抵抗、脂质异常和慢性炎性反应中的益处。表明幽门螺杆菌根除也许在预防冠心病和代谢综合征的发生方面起到重要作用。

3 幽门螺杆菌与糖尿病并发症关系

幽门螺杆菌感染与糖尿病的并发症之间的研究也是近年来的研究热点，Spinetti N等［23］动物实验研究发现，长期的幽门螺杆菌感染使链脲霉素诱导的糖尿病小鼠死亡率增加。提示如果同样的现象也出现在人类身上，可能导致干预糖尿病措施的改变。Agrawal RP等［24］进行一个横断面病例对照研究发现，与不伴有幽门螺杆菌感染的糖尿病患者相比，合并幽门螺杆菌感染的糖尿病患者其胃肠道并发症［25］、冠心病、糖尿病视网膜病变和肾病的发病率更高。而其他并发症如周围性血管疾病、脑血管疾病不显著。Ohnishi M等对130个糖尿病患者进行研究，发现幽门螺杆菌感染的患病率为53.8%，并用脉搏波传导速度(pulse wave velocity，PWV)评价动脉僵硬度，结果显示合并幽门螺杆菌感染的糖尿病患者PWV明显升高。Tanriverdi O［26］在93例糖尿病患者参与的研究中，探讨幽门螺杆菌感染与糖尿病微量白蛋白尿之间的关系，发现幽门螺杆菌感染的比例为56.98%，其中幽门螺杆菌感染的患者微量白蛋白尿比非感染患者明显增高。提示幽门螺杆菌感染可能加快了糖尿病肾病的进展。Hamed SA等［27］研究发现幽门螺杆菌感染在糖尿病患者中更常见，且与动脉粥样硬化和缺血性脑卒中相关。可能与幽门螺杆菌感染后炎性反应因子水平的升高有关。Demir M等［28］对141名糖尿病患者和142名非糖尿病患者对照研究发现，幽门螺杆菌感染在两组间无显著差异性，而在幽门螺杆菌感染的糖尿病患者中其周围神经病变的发病率更高。Gulcelik NE等［29］对78名糖尿病患者和71名非糖尿病患者进行研究，发现糖尿病患者与对照组相比幽门螺杆菌患病率明显增高(75.6%vs 46%，P＜0.05)。其中糖尿病合并心血管自主神经病变的患者与无心血管自主神经病变的患者相比幽门螺杆菌感染的发病率更高(90.6%vs 44.0%，P＜0.05)。

4 根除幽门螺杆菌与糖尿病

面对糖尿病患者高的幽门螺杆菌感染率以及所导致的危害，医学界也对糖尿病患者清除幽门螺杆菌做了大量的研究，Demir M等［30］进行的一项随机对照研究，应用两种不同幽门螺杆菌根除方案，在糖尿病患者和非糖尿病患者中间比较，结果显示与非糖尿病患者相比，糖尿病患者幽门螺杆菌根除率更低。Sargýn M等［31］应用奥美拉唑20 mg，2次/d，克拉霉素500 mg，2次/d，和阿莫西林1 000 mg，2次/d，10 d方案对幽门螺杆菌感染的糖尿病患者和非糖尿病患者进行根除治疗，结果在糖尿病患者中幽门螺杆菌的根除率为50%，而非糖尿病患者根除率为85%。Ataseven H等［32］研究发现，应用14 d的序贯疗法对糖尿病合并幽门螺杆菌感染的患者进行根除治疗，方案为先服用泮托拉唑40 mg 2次/d、阿莫西林1 000 mg 2次/d 7 d，接下来7 d服用泮托拉唑40 mg，2次/d、甲硝唑500 mg，2次/d和四环素500 mg，4次/d。应用意向性分析结果令人失望，其幽门螺杆菌的根除率只有57.9%，提示在合并幽门螺杆菌感染的2型糖尿病患者中需要找到更好的抗生素组合。Demir M等［33］应用包括泮托拉唑40 mg，2次/d、枸橼酸铋400 mg，2次/d，四环素500 mg，2次/d和甲硝唑500 mg，2次/d的四联疗法对合并幽门螺杆菌感染的糖尿病患者进行14 d治疗，意向性分析结果发现其幽门螺杆菌的根除率达到81%。而以泮托拉唑40 mg，2次/d、克拉霉素500 mg，2次/d和阿莫西林1 000 mg，2次/d的14 d疗法其幽门螺杆菌的根除率只有51%。

糖尿病合并幽门螺杆菌感染对根除治疗反应低，分析其原可能是糖尿病患者容易合并其他部位的感染，而频繁使用抗生素造成细菌耐药。此外，糖尿病微血管病变也会引起抗生素吸收减少，达不到有效血药浓度，也导致根除率的下降。所以，今后有必要进行更多的研究来探求更有效的糖尿病患者幽门螺杆菌根除方案。

5 展望

流行病学调查，我国人群中的幽门螺杆菌感染率仍然很高，成人中感染率达到40%～60%［34］。如果随着今后更多的高质量的队列研究证实幽门螺杆菌感染与糖尿病确实有关，那么这将对今后的研究非常重要，因为幽门螺杆菌感染是可以治疗的，有可能将根除幽门螺杆菌作为预防和治疗糖尿病的一种新的手段。

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