中药治疗子宫内膜癌作用机制研究进展

黄彩梅，夏亦冬，胡国华*

（上海中医药大学附属市中医医院，上海200071）

中药治疗子宫内膜癌作用机制研究进展

黄彩梅，夏亦冬，胡国华*

（上海中医药大学附属市中医医院，上海200071）

目的通过文献检索，总结目前中药有效成分抗子宫内膜癌的种类、研究方法及存在的不足，为研究中药抗子宫内膜癌新药奠定基础。方法通过以“中药”“子宫内膜癌”“有效成分”等为关键词检索知网数据库、万方数据库，及通过PUBMED检索英文摘要，从中选择近10年来，中药有效成分治疗子宫内膜癌的文献进行分析。结果中药有效成分对子宫内膜癌作用机制大致为影响雌激素受体拮抗雌激素作用，引起癌细胞DNA损伤，阻滞癌细胞周期，抑制癌细胞增殖，促进癌细胞凋亡，影响子宫内膜癌侵袭力，抑制子宫内膜癌新生血管生成及逆转耐药性等。结论中药有效成分通过影响子宫内膜癌性激素受体、细胞凋亡及抑制血管新生等细胞信号传导通路，抑制肿瘤生长，为中药抗子宫内膜癌的靶向治疗提供实验基础。

子宫内膜癌；雌激素；癌细胞

子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，其发病率在欧美地区最高，而亚洲的发病率相对较低，但近年来有上升趋势［1］。目前的治疗措施以手术及放疗为主，对于要求生育或晚期、复发患者需辅助激素治疗或化学治疗，然而化学治疗及激素治疗存在明显的禁忌症及毒副作用。因此，寻找安全、高效，适用范围广的抗子宫内膜癌新药是研究的热点。近几年利用天然药物防治子宫内膜癌是研究趋势，中医药抗子宫内膜癌的研究备受关注。现将中药有效成分治疗子宫内膜癌作用机制的实验研究总结如下。

1 引发雌激素受体拮抗雌激素

子宫内膜癌的病因仍不明确，普遍认为，长期雌激素刺激而无孕激素拮抗是发病的主要原因［2］。雌激素的作用是通过雌激素受体（ER）发挥的。阻断雌激素与其受体结合是防治子宫内膜癌的方法之一。

大豆甙元是植物雌激素的主要成分之一，研究发现大豆甙元能抑制雌、孕激素受体阳性细胞系Ishikawa细胞体外增殖。进一步研究表明高浓度大豆甙元可上调雌激素受体相关受体（ERR）αmRNA及蛋白水平，该受体与ER具有高度同源性，ER和ERR之间存在着广泛的交互通话现象。推测植物雌激素抑制子宫内膜癌细胞的增殖可能通过调节ERRα的表达，改变细胞中ERα／ERRα比例实现的［3］。另有研究结果推测：大豆甙元可通过调节子宫内膜癌细胞ERα和ERβ的表达，进而调整ERα／ERβ比例，从而抑制子宫内膜癌细胞的增殖，这与临床运用孕酮抑制子宫内膜癌细胞生长机理部分一致［4］。金雀黄素是大豆异黄酮类植物雌激素的主要成分之一，由于其与雌激素同时作用于靶器官时，两者竞争结合雌激素受体，从而可减轻雌激素的促细胞增殖作用，降低与雌激素相关癌症发病危险［5］。另有研究推测金雀黄素可通过调整ER-β／ER-α比例，而实现抑制子宫内膜癌细胞的增殖［6］。

2 引起癌细胞DNA损伤

细胞的DNA损伤在其增殖或抑制过程中起着重要的作用。DNA损伤引起的细胞凋亡途径的肿瘤治疗是目前研究的热点。近年来证实丹参酮A具有抑制肿瘤细胞增殖等作用［7］。丹参酮ⅡA分子式中菲环可结合DNA、呋喃环和醌类结构而产生自由基，引起DNA损伤而抑制肿瘤细胞合成DNA，从而对多种肿瘤细胞具有杀伤作用。姜黄素是姜黄的主要有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用。姜黄素可抑制HEC-1-B细胞内PCNA的表达，从而使DNA合成受阻，细胞停滞在G2／M期，进而启动细胞凋亡程序［8］。动物实验表明，华蟾素通过降低RRM2在子宫内膜癌组织中的表达来治疗子宫内膜癌［9］。研究发现低浓度青蒿琥酯可将Ishikawa肿瘤细胞阻滞在G1期，抑制细胞进入S期，从而抑制肿瘤细胞的DNA合成；而高浓度青蒿琥酯不仅阻滞肿瘤细胞的基因组DNA的合成，还直接抑制肿瘤细胞的进一步有丝分裂，而最终导致生长抑制，肿瘤细胞凋亡［10］。

3 阻滞子宫内膜癌细胞周期

白藜芦醇（Res）属于非黄酮类多酚化合物。王清莹等［11］研究发现Res对高转运低分化子宫内膜癌细胞株AN3CA具有增殖抑制作用，将周期阻滞于G0／G1期。丹参酮ⅡA在体外可能将子宫内膜癌KLE细胞阻滞于G0～G1期，而具有显著的抑制增殖、促进凋亡作用［12］。姜黄素可抑制子宫内膜癌细胞HEC-1B的增殖，诱导细胞凋亡，其诱导凋亡的机制可能是通过将细胞阻滞在G2／M期来实现的［13］。华蟾素将癌细胞阻滞于S期，对癌细胞凋亡和侵蚀性生长都有影响［14］。研究发现经青蒿琥酯作用后，细胞周期阻滞于G0／G1期，说明青蒿琥酯可通过改变细胞周期时相分布诱导凋亡［15］。

4 抑制子宫内膜癌细胞增殖

莪术油注射液是临床常用的抗病毒的药物之一，不同浓度的蓬莪术挥发油及莪术烯醇、莪术酮和异莪术烯醇都有一定的抗肝癌和抗子宫内膜癌的作用［16］，莪术油注射液对人子宫内膜癌细胞有细胞毒作用。在同一时间点，与对照组相比，姜黄素对细胞抑制率显著增加，且细胞增殖的抑制率随姜黄素浓度的增加而增加，具有明显的剂量依赖性［17］。雷公藤甲素是从雷公藤中提取到的主要活性物质，系一种环氧二萜单体成分。已有研究表明，雷公藤甲素能显著抑制人子宫内膜癌细胞株HEC-1B细胞的增殖，在较低浓度即可发挥其增殖抑制作用［18］。另有研究表明青蒿琥酯能有效抑制子宫内膜癌细胞RL95-2细胞增殖，呈剂量依赖性［15］。

5 促进子宫内膜癌细胞凋亡

细胞凋亡是多细胞生物体的一种重要的自稳机制。肿瘤的发生、发展与凋亡障碍具有密切的关系。姜黄素可抑制人子宫内膜癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡，上调细胞Caspase-3表达，随着姜黄素剂量的增加，其抗瘤效应也随之增加［17］。研究表明雷公藤甲素能促进Caspase-3、9的表达，通过依赖Caspase的线粒体凋亡途径促进子宫内膜癌HEC-1B细胞凋亡［19］。Livin是最近发现的凋亡抑制蛋白家族中的新成员，青蒿琥酯组Caspase-3 mRNA表达较对照组强，而Livin mRNA在青蒿琥酯组表达较对照组弱，提示青蒿琥酯作用后Livin基因表达下调，Caspase-3基因表达上调，可能与其诱导HEC-1B细胞发生细胞周期阻滞，促进其凋亡，抑制肿瘤细胞增殖密切相关［20］。研究发现紫草素作用于子宫内膜癌Ishikawa细胞48 h后，Bcl-2表达下降，Bax表达上升，且随着紫草素浓度的增加改变这种趋势也在增加，说明紫草素可能通过促进Bax上调，Bcl-2下调来诱导子宫内膜癌Ishikawa细胞的凋亡［21］。

6 抑制子宫内膜癌侵袭力

肿瘤转移是恶性肿瘤最显著的生物学特性之一，是临床肿瘤病人的主要死因。降低子宫内膜癌细胞的侵袭力是目前研究的热点之一。CD44s的基因异常表达与癌细胞增殖和侵蚀性生长密切相关［22］。华蟾素对内膜癌HHUA细胞CD44s mRNA表达和细胞侵袭力有显著抑制作用［23］。Transwell侵袭小室实验显示青蒿琥酯（Art）作用后明显地抑制了子宫内膜癌细胞对体外重组基底膜的侵袭能力［24］。NF-κBp65的持续活化可提高肿瘤细胞的浸润转移能力，在肿瘤发生、发展的多个环节起促进作用。研究发现经苦参碱处理后的Ishikawa细胞核中NF-κB p65的表达明显下降，并且呈剂量依赖关系。苦参碱可以显著降低Ishikawa细胞IL-8的分泌。认为苦参碱可能通过抑制NF-κB的活化、阻断NF-κB信号传导通路而抑制减少子宫内膜癌细胞分泌IL-8，进而抑制肿瘤的浸润和转移［25］。

7 抑制子宫内膜癌新生血管生成

在实体肿瘤发生时，血管形成失去控制、肿瘤组织中血管明显增殖，血管的形成在肿瘤的生长、转移中起主导作用。通过抑制、阻断肿瘤新生血管形成，从而阻止肿瘤的生长、转移，甚至导致肿瘤细胞的凋亡，是肿瘤治疗的方法之一。通过RT-PCR及Westernblot检测发现，青蒿琥酯作用后，ang-2 mRNA基因及蛋白质表达水平均降低。青蒿琥酯可能通过降低ang-2的表达水平，调节肿瘤细胞与血管内皮细胞之间的相互作用，减少肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤细胞的转移［11］。雷公藤甲素（TP）对子宫内膜癌有抑制作用，并且TP高剂量组移植瘤Bcl-2、血管内皮生长因子VEGF阳性表达较生理盐水对照组明显下调，考虑TP可能通过抑制Bcl-2及VEGF的表达发挥其抗肿瘤作用［26］。另有研究表明雷公藤甲素可以降低MMP-2和MMP-9活性，证明雷公藤甲素对子宫内膜癌细胞在细胞侵袭、转移方面有着抑制作用［27］。华蟾素在体外可显著影响子宫内膜癌细胞MMP-2和TIMP-2的表达，导致癌细胞侵蚀性生长的能力下降［28］。

8 改善子宫内膜癌的耐药性

肿瘤化学治疗最大障碍之一是肿瘤细胞对药物的耐受性。这是肿瘤化疗失败的主要原因，严重影响患者的预后。改善子宫内膜癌的耐药性是目前研究的关注点之一。昆布水提取物（TLPE）对子宫内膜癌细胞系B-MD-C1（ADR+／+）具有耐药逆转作用，其逆转作用与其诱导细胞内蛋白激酶C-α（PKC-α）和谷胱甘肽转移酶-π（GST-π）的表达降低有关。TLPE对B-MD-C1（ADR+／+）细胞多药耐药性的影响表现在以下几个方面：1）能够抑制肿瘤细胞从S期转向G2期，从而抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，并且存在着剂量和时间依赖性；2）B-MD-C1（ADR+／+）细胞的形态发生显著变化；3）逆转耐药是通过降低PKC-α和GST-π的表达，直接或间接影响P-gp的表达所致；4）TLPE影响P-gp的功能可能不是通过影响ATPase来实现的［29］。

9 结语

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，占女性生殖道恶性肿瘤20%～30%，其中内膜样腺癌占80%～90%，该肿瘤的发病与雌激素依赖密切相关。目前中药抗子宫内膜癌的研究主要从以下几方面展开：植物雌激素影响雌激素受体拮抗雌激素作用；损伤肿瘤细胞的DNA抑制生长；抑制肿瘤细胞增殖；促进肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤的侵袭力；抑制血管生成；逆转其耐药性等。临床实践表明，单独使用中药或中西医结合治疗肿瘤疗效确切，同时能减轻放疗、化疗的毒副作用。因此，寻求低毒高效的天然植物成分成为近几年肿瘤治疗研究的热点。同时中药单体的化学作用并不能完全代表中草药本身的药理作用。在临床工作中常依据辨证论治运用复方治疗疾病。因此，对中药复方治疗子宫内膜癌的研究是今后的研究重点。

然而在上述研究中也存在一些问题，如从抑制雌激素分泌的角度去研究中药抗子宫内膜癌的作用方面很少，尚需要进一步的实验及临床研究证实。随着分子生物学与分子药理学技术发展，如何阐明中药治疗雌激素依赖性肿瘤的作用机理，将是今后研究的重点内容。

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Chinese Medicine treatment of mechanism of action of endometrial carcinoma

HUANG Caimei，XIA Yidong，HU Guohua*
（The Affiliated TCM Hospital to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200071，China）

ObjectiveTo study the literature retrieval，summarizes the present species，effective components of traditional Chinese Medicine Anti endometrial cancer research methods and problems，which lays the foundation for the research of new drugs of traditional Chinese Medicine Anti endometrial carcinoma.MethodsBy“Chinese medicine”，“endometrial cancer”，“active ingredients”as keywords retrieval HowNet database，Wanfang database，and through the PUBMED search English abstract，choose from the past 10 years，analysis of effective ingredients of Chinese medicine treatment of uterine endometrial carcinoma literature.ResultsFrom the effects of estrogen receptor antagonist action of estrogen induced cancer cells，DNA damage，cell cycle arrest cancer，inhibit cancer cell proliferation，promote apoptosis effects of cancer，endometrial cancer invasiveness，inhibition of angiogenesis in endometrial carcinoma generation and reversal of drug resistance and other point of view，the progress of experimental summary of effective components of Chinese herbs on endometrial cancer mechanism，and analyzes the deficiency in its research.ConclusionThe effective components of traditional Chinese medicine through the influence of endometrial cancer hormone receptor，apoptosis and inhibiting angiogenesis in cell signal transduction pathways，inhibiting the growth of tumor；for traditional Chinese Medicine Anti endometrial cancer target to provide the experimental basis to the treatment.

endometrial cancer；estrogen；cancer cells

R737.33

A

1003-5699（2015）09-0969-04

：张瑞彬

2014-11-25）

10.13463／j.cnki.jlzyy.2015.09.031

上海市卫计委科研基金课题（20134118）；上海市卫生三年行动计划海派基地建设项目（ZYSNXD-CC-HPGC-JD-008）。

黄彩梅（1981-），女，主治医师，博士，主要从事妇科内分泌研究。

*通信作者：胡国华，电子信箱-hgh0083＠163.com