肝纤维化中医认识

肝纤维化中医认识

王靖思1，孙桂芝1*，陈兰羽2,刘玉琴3，顾蓓3

(1.中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053；2.中国中医科学院广安门医院感染病科，北京100053；

3.中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所，北京 100005)

摘要：目的对近5年中医治疗肝纤维化文献进行分析，探讨肝纤维化的中医认识。方法检索近5年有关肝纤维化的文献,对肝纤维化病名、病因病机认识、治疗方法及近代相关研究几方面进行论述。结果中医多采用益气活血、软坚散结、清热利湿、解毒通络等方法治疗，多采用膈下逐瘀汤、龙柴方等方药治疗，取得了较好的疗效。结论经过大量实验研究发现，中医治疗肝纤维化主要是从体外抑制肝星状细胞活化或促进其凋亡；体内通过调节TGF-β/Smad信号通路抑制肝纤维化进程来实现的。

关键词：肝纤维化；积聚；黄疸；肝积

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.05.031

中图分类号：R657.3文献标志码： A

文章编号：1003-5699(2015)05-0533-04

基金项目:国家自然

作者简介:王靖思(1985-)，女，博士研究生，主要从事中西医结合防治肿瘤的研究。

收稿日期:(责任编辑：张瑞彬2014-06-26)

*通信作者:孙桂芝，电子信箱-whongzhong@263.com

Chinese medicine understanding of liver fibrosis

WANG Jingsi1,SUN Guizhi1*,CHEN Lanyu2,LIU Yuqin3,GU Bei3

(1.Department of oncology,Guang’ anmen Hospital,China Academy of Chinese medical Sciences,Beijing 100053,China;

2.Department of Infection,Guang’ anmen Hospital,China Academy of Chinese medical Sciences,Beijing 100053,China;

3.Institute of Medical Research,Chinese Academy of Medical Sciences,China Union Medical University,Beijing 100005,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the knowledge of traditional Chinese medicine of liver fibrosisthe by analysising literature for liver fibrosis of nearly 5 years.MethodsDescribe name of liver fibrosis disease,understanding of etiology and pathogenesis,treatment methods and the recent research by retrieving literature of liver fibrosis in nearly five years and related modern research aspects.ResultsChinese medicine using tonifying qi and invigorate the circulation of blood,dissipate waste,clearing heat and wet,detoxification and unchoke collaterals etc.methods to treatment,under the diaphragm and remove stasis decoction,Longchai prescription etc.for treatment,have achieved good effects.ConclusionThrough a lot of research on treatment of liver fibrosis discovered,Chinese medicine treatment of liver fibrosis mainly in vitro inhibition of hepatic stellate cell activation or promote their apoptosis;Internal of the body by adjusting the TGF-β/Smad signaling pathways inhibiting liver fibrosis process.

Keywords:liver fibrosis;accumulate;icterus;liver volume

从古到今，医家们对于肝纤维化治疗进行了大量研究，取得了丰富的研究成果，然而，中医药研究肝纤维化任重道远，需要我们的进一步努力，以得出更加明确的结论。笔者对近5年文献进行分析，探讨中医对肝纤维化的认识，综述如下。

1古代文献溯源

肝纤维化在古代文献记载中并无统一的病名，多属“积聚”“胁痛”“积”“瘀血”“黄疸”“臌胀”“肝积”等范畴[1]。

1.1中医病名在《难经·五十六难》中有“五积”之说即“肝积，名曰肥气；心积，名曰伏梁；脾积，名曰痞气；肺积，名曰息贲；肾积，名曰贲豚。”近年中医临床研究发现“肥气”与慢性肝炎、肝硬化及肝纤维化、脂肪肝相关；而“伏梁”则与肝癌、胰腺癌、胃癌、肠癌以及慢性肝炎及早期肝硬化之肝脾肿大等病相关；“痞气”与胃癌、肝纤维化相关等。如《灵枢·邪气脏腑病形篇》中曰“肝脉微急为肥气，在胁下。若覆杯，微缓为水瘕痹。”描述的症状与肝纤维化病人症状相似。《金匮要略》中提出“积者脏病也，终不移；聚者腑病也，发作有时，展转痛移为可治。”对积证与聚证从症状上提出了区别，为后世区分论治提出了理论依据。孙思邈在《千金方》中云：“积者阴气也，聚者阳气也，故阴沉而伏，阳浮而动。……故积者五脏之所生，聚者六腑之所成。故积者阴气也，其始发有常处，其痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷处也。聚者阳气也，其始发无根本，上下无所留止，其痛无常处，谓之聚也。故以是别知积聚也。”从积聚的成因和疾病特点区分了积聚的不同。戴思恭在《证治要诀》中曰：“肝积在左胁下，状如覆杯，或如鮛，或呕逆，或痛在两胁，牵引小腹，足寒转筋，久则如虐，名曰肥气。”记述了“肥气”的症状。

1.2病因病机分析古代文献中对于肝纤维化的病因病机也进行了较多的分析。如《灵枢·百病始生篇》中云“岐伯曰：卒然外中于寒，若内伤于忧怒则气上逆，气上逆则六输不通，湿气不行，凝血蕴里而不散，津液留渗，著而不去，而积皆成矣。”论述积聚之成因与寒邪、湿邪、情志等因素有关。罗天益认为“凡人脾胃虚弱，或饮食过常，或生冷过度，不能克化，致成积聚结块。”认为积聚主要与脾胃虚弱或饮食损伤脾胃有关。李蓇也认为“积聚皆属于脾，积聚瘕痞满，皆太阴湿土之气，始因外感内伤气郁，医误补而留之以成积。”或外感或内伤，脾胃受损，运化失司，治疗失当而成积聚。张介宾则认为“积聚之病，凡饮食血气风寒之属，皆能致之。”即外感邪气或内伤饮食等皆可导致积聚形成。

1.3治法论述对于肝纤维化的治法古代医家具有不同的见解，张洁古云：“养正邪自除，状人无积，虚人则有之。脾胃怯弱，气血两衰，四时有感，皆能成积。故治积者，当先养正则积自除。譬如满坐皆君子，纵有一小人，自无容地而去。但令其真气实，胃气强，积自消矣。实中有积，大毒之剂治之，尚不可过，况虚而有积者乎？此治积之一端也。邪正盛衰，固宜详审。”认为治疗积聚需扶助正气，不宜使用大毒之剂。朱丹溪亦认为“凡积病不可用下药，徒损真气，病亦不去，当用消积药使之融化，则根除矣。”提出治疗积聚应使用消导化积类药物治疗。李蓇则认为“积初为寒，宜辛温消导，大七气汤、乌白丸之类。久则为热，宜辛寒推荡，木香槟榔丸、通元二八丹之类。养正积自除。皆为虚损有积而言也。平补之外，更能断厚味，节色欲，戒暴怒，正思虑，庶乎万全。”认为积聚初为寒，久则化热，治疗之外还应在饮食生活情志等方面有所节制。李中梓云“积之成也，正气不足而后邪气踞之，正气与邪气，势不两立，若低昂然，一胜则一负。初中末之三法，不可不讲也。初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻。中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补。末者，病魔经久，邪气侵凌，正气消残，则任受补。”

2现代认识

2.1辨证论治现代医家对于肝纤维化的辨证论治也有不同的观点。姚乃礼主任医师认为肝纤维化当属络病,慢性肝病—肝纤维化—肝硬化是一个动态的过程,与气滞、入络、血瘀等病机相联系，病机关键是毒损肝络，因此治疗上提倡重视通络治疗[2]。姚希贤教授结合现代医学理论，认为肝纤维化病机为“气滞血瘀”和“正气虚弱”，治疗本病应以“瘀血证”立论，强调对肝纤维化的治疗，以减缓、阻止乃至逆转其病理进程[3]。尹常健教授将肝纤维化的基本病机概括为本虚标实、虚实夹杂，而瘀血阻滞肝脉是共同的病理基础，正气虚弱是内因，湿热疫毒是外因，正虚邪恋使疾病迁延难愈，临证灵活使用活血化瘀、化痰散结、健脾磨积等法，或专以一法，药专而力宏；或一法为主，它法兼顾；或多法联合，协同取效[4]。杨大国教授认为肝纤维化或肝硬化患者的影像学常见肝脏质地变硬或增生性结节等影像学表现[5]。临床上也多有肝区胀刺痛，时有胁肋下或见块，舌质暗，脉象沉涩等症，认为湿热邪毒日久入络，导致气滞血瘀，血瘀内阻，不通则痛，久病入络，瘀血停滞，积久不散，渐成块，故改善微循环、祛瘀通络消成为其治疗大法，但在活血化瘀治疗同时注意柔肝养阴，避免损伤肝脏。金实教授根据慢性肝炎肝纤维化湿热疫毒内侵和正气亏虚的主要病因和“邪侵而正虚，正虚而邪恋”的病机，结合临床经验，提出疏肝解郁、益气健脾、活血化瘀、兼清热利湿解毒的治法，并自创“龙柴方”，用于治疗以肝郁脾虚、湿热瘀毒为主要病机的慢性肝炎肝纤维化患者，疗效显著[6]。钱英教授认为肝纤维化属中医学“积”范畴，其病因病机多与湿、热、毒、瘀、虚有关，常导致肝脾肾三脏受损及气血津液代谢失常，故治疗应当根据肝“体阴用阳”的生理特点，及肝纤维化过程中肝体损伤和肝用失调的病理特点，倡导使用“养血柔肝法”进行治疗[7]。杨震教授提出肝纤维化基本病机特点为肝络瘀阻，病性虚实夹杂，治疗原则以通络为大法，根据病情的发展及病邪的不断深入，通络之法有行气通络、活血通络、补虚通络、利水通络等方法，临床治疗时须注意补虚不碍邪，攻邪不伤正[8]。江一平教授认为肝纤维化为本虚标实之证，病位在肝，与脾、肾密切相关，湿热疫毒入侵和正气不足是其主要病因，肝血瘀阻是病理基础，夹杂毒、瘀、痰、虚等多种病理因素[9]。

2.2相关研究赵晓芳等[10]传代培养大鼠肝星状细胞系HSC-T6与不同剂量半枝莲(高、中、低剂量组) 共同孵育48 h后，半枝莲可下调Bcl-2/Bax比率,促进HSC-T6凋亡，认为这为半枝莲治疗肝纤维化临床应用提供了理论依据。张希顺等[11]观察了丹红软肝胶囊含药血清对肝星状细胞(HSC)增殖及分泌的相关细胞因子的干预作用，发现丹红软肝胶囊可以抑制活化的HSC产生TGF-β1，并抑制HSC分泌胶原，进而抑制HSC的增殖,这可能是其抗纤维化作用机制之一。杨婧等[12]采用猪血清腹腔注射诱导大鼠免疫性肝纤维化模型，VG染色法检测肝组织病理学改变，ELISA检测肝组织TGF-β1含量，定量RT-PCR检测肝组织TGF-β1和α-SMAmRNA表达,发现膈下逐瘀汤可显著降低猪血清诱导的肝纤维化程度，减少肝组织TGF-β1蛋白和mRNA表达,降低肝组织α-SMAmRNA表达，从而有效地逆转实验性大鼠肝纤维化，其机制可能与抑制肝星状细胞活化有关。付德才等[13]采用40%CCl4皮下注射制备肝纤维化大鼠模型，并分别采用甲珠低剂量、中剂量、高剂量进行干预，采用秋水仙碱做对照，发现穿山甲珠各组较模型组肝功能明显改善，并且肝纤维化程度明显改善。有研究[14-16]报道,用ox-LDL刺激体外培养的HSC,α-SMA表达明显上调，而使用姜黄素干预可以抑制此反应，从而进一步研究证实姜黄素能在基因和蛋白水平下调LOX-1，减弱其对的ox-LDL的转运入胞作用,进而抑制由ox-LDL诱导的纤维生成基因和促有丝分裂基因的表达，最终抑制HSC活化。项荣等[17]研究柔肝灵颗粒对CCl4肝纤维化大鼠模型血清MMP-2和PDGF-BB含量变化的影响，发现柔肝灵颗粒可以有效降低二者的含量，减轻肝纤维化。闫冰等[18]探讨软肝宁对肝纤维化大鼠的影响，发现软肝宁能够改善肝纤维化大鼠的肝脏功能，其中中、高剂量软肝宁可明显减轻CCl4所致的大鼠肝细胞变性、坏死及肝组织损害程度。罗伟生等[19]观察荔枝核总黄酮(TFL)抗大鼠肝纤维化作用，以二甲基亚硝胺(DMN)腹腔注射制作大鼠肝纤维化模型，以TFL灌胃给药干预，发现TFL具有显著的抗肝纤维化作用，减轻机体脂质过氧化反应及抑制NF-kB的表达可能参与了其抗肝纤维化作用的机制。谢晶日等[20]观察了使用柔肝煎治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的临床疗效,发现治疗3个月后治疗组较对照组有效降低转氨酶及血清肝纤维化指标，并且具有统计学意义。黄春燕等[21]观察了替比夫定联合逍遥散治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的临床疗效，发现较对照组在肝功能、肝纤维化指标及影像学方面均具有更好的疗效，并且具有统计学意义，因此认为二者合用具有协同作用。

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