帕金森病的研究进展

林剑霞，潘 瑶 综述，李 妍 审校 (吉林医药学院:.0 级临床医学本科班，.0 级英语护理本科班，3.生物化学与分子生物学教研室，吉林 吉林 303)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种进行性的椎体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病，好发于中老年人群。其病理特征为中脑黑质致密区多巴胺能神经元进行性变性缺失，纹状体区多巴胺含量减少，以及残存的多巴胺能神经元内形成以α－突触核蛋白(α－Synuclein)为主要成分的嗜酸性包涵体——路易小体。此病典型临床症状是静止震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射受损。PD 的病因和发病机制极为复杂，迄今尚未完全阐明，治疗以对症治疗为主，目前仍无根治方法。本文拟就近些年来PD 发病机制与治疗方面的研究进展作一综述。

1 PD 的病因及发病机制

1.1 遗传因素

1.1.1 Parkin 基因

Parkin 基因座最早是在5 个患有常染色体隐性遗传的青少年帕金森综合征(即AR－JP)的日本人中发现的，后来在世界其他家系中也有所发现。根据对Parkin 基因功能研究表明，作为泛素连接酶E3 的Parkin 基因参与了泛素－蛋白水解酶系统，能够连接相关蛋白质使之通过泛素－蛋白酶体系降解，使细胞内蛋白质数量维持稳定，保证细胞正常的生命活动的进行;但Parkin 基因的变异而导致泛素－蛋白水解酶系统的功能障碍，使机体不能有效地清除因环境因素而产生的异常蛋白，选择性地在黑质多巴胺能神经元内积聚，阻碍了多巴胺递质释放和运输，产生PD 症状，同时也产生细胞毒性，导致细胞死亡［1］。因此，泛素－蛋白水解酶系统功能障碍是PD 的一个发病因素［2］。

1.1.2 α－Synuclein 基因

正常生理条件下，α－Synuclein 是一种中枢神经系统突触前膜末梢表达的可溶性蛋白质。基因或环境的改变会使其可溶性发生变化，而后出现路易小体，最终导致多巴胺能神经元受损。α－Synuclein 基因的突变体常见于常染色体显性遗传家族性PD。在1997 年，Polymeropoulos 等［3］发现了首个与PD 相关联的常染色体显性遗传错义突变(A53T);而后研究者［4］又发现了另外两个突变A30P 和E64K。此外，Farrer 等［5］发现了α－Synuclein 基因三倍重复突变伴其在脑内双倍表达从而引发PD。突变的α－Synuclein聚集形成的聚合体，是PD 的特征性病变——路易小体的主要成分［6］，与PD 的发生发展密切相关。到目前为止，虽然尚未确认α－Synuclein 在PD 的发病过程中具体的作用机制，但可以肯定的是它们在此过程中起了极为重要的作用。

1.1.3 DJ－1 基因

DJ－1 基因突变最早在意大利和荷兰两个常染色体隐性遗传的早发性PD 家系中被发现。目前已有大量研究表明DJ－1 具有抗氧化应激的作用。Ooe等［7］研究表明，DJ－1 参与保护由于线粒体损伤而导致的细胞死亡。研究［7］证明DJ－1 蛋白是超强的抗氧化剂，为应激反应蛋白，若其活性丧失将会导致DJ－1突变的PD 患者体内神经元的死亡。另外，DJ－1 还可以通过影响Parkin 蛋白以及α－Synuclein 参与PD 发病。目前已确认DJ－1 基因突变形式包括截断突变、错义突变、大片段的缺失和剪切位点突变等，但DJ－1的突变并未在晚发性PD 患者中被发现。提示对家族早发型及散发PD 患者进行基因突变的研究对探明PD 的发病机制具有重要意义。

1.2 年龄因素

随着年龄的增长，PD 的发病率逐渐增加。正常人黑质多巴胺能神经元每10 年以6.9%速率呈线性减少，到65 岁时多巴胺含量将减少到正常的55%，然而PD 发病的基础是当多巴胺含量减少到正常的10% ～30%［8］。正常神经系统的老化并不会达到这一水平。

1.3 环境因素

20 世纪80 年代初，美国吸毒者在吸食了被1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－吡啶(MPTP)污染的毒品后，幸存者出现了典型PD 的临床表现。此外，经实验研究发现，MPTP 能让实验动物产生与PD 极为相似的症状和病理特征。有研究发现［8］，进入体内的毒素原MPTP 可被B 型单胺氧化酶(MAO－B)催化使之转化为有毒性的1－甲基－4－苯基吡啶离子(MPP+)，由多巴胺转运体摄取后积聚在线粒体内，选择性地抑制线粒体呼吸链上的电子传递和复合体Ⅰ的活性，使神经细胞因能量消耗殆尽而死亡。流行病学调查［9－10］发现，鱼藤酮、百草枯是线粒体复合体Ⅰ高亲和力的抑制剂，提示除草剂、杀虫剂亦是PD 的危险因素之一。

2 帕金森病的治疗措施

目前，PD 依旧是不可治愈的进展性疾病，在各种治疗方法中最为有效的方法仍是药物治疗。药物治疗遵循的基本原则为:根据患者的年龄、主要症状类型、病情的轻重、经济承受能力及对药物的反应等要素制定个性化治疗方案，从单药小剂量开始，缓慢递增。尽量在功效上，“细水长流，不求全效”，争取做到以最小的剂量获得最佳疗效［11］。药物治疗应个体化，不应盲目加用其他药物，也不宜突然停药。

2.1 多巴胺替代治疗

自左旋多巴问世以来，多巴制剂仍然是目前治疗PD 最基础的、疗效最优且耐受良好的药物。左旋多巴是多巴胺的前体，能通过脑血屏障进入脑内，经多巴胺能神经元摄取后转变成多巴胺，从而发挥替代治疗作用，故早期应用可减少症状波动，对震颤、强直与运动迟缓均有较好的疗效。早期的副作用有恶心、厌食、头晕。长期服用左旋多巴可引起剂末现象、开关现象和运动障碍［12］。

2.2 多巴胺受体激动剂

多巴胺受体的激动剂是能直接作用于多巴胺受体的药物，可大幅度减少由左旋多巴引起的运动并发症，不产生潜在的毒性代谢产物或自由基团，且对中枢神经有较好的保护机制，因此逐渐成为治疗PD 的另一大类重要的药物。但是其他的不良反应也不容忽视。多巴胺受体激动剂几乎均有严重的上消化道症状，麦角类多巴胺受体激动剂会引起心脏瓣膜病、肺纤维化等毒副作用［13］。因此，在临床针对PD 病人治疗过程中，需根据个体差异采用不同用药方案，最大限度减少药品不良反应。

2.3 B－型单胺氧化酶抑制剂

单胺氧化酶(MAO)是位于线粒体膜上的一种蛋白质，能使多巴胺脱羧降解，按照其生物化学特性分为A、B 两种。适度剂量范围内可选择性抑制脑内MAO－B 活性，阻止多巴胺降解及抑制突触前膜对多巴胺的再摄取，早期PD 可单独应用来治疗，与多巴制剂合用可治疗各期PD。副作用有口干、直立性低血压、胃纳减退等，胃溃疡患者慎用［14］。

2.4 儿茶酚－氧位－甲基转移酶抑制剂

儿茶酚－氧位－甲基转移酶可催化左旋多巴发生甲基化反应，转化成有毒性却无活性的3－氧甲基多巴，因而失去作用。儿茶酚－氧位－甲基转移酶抑制剂(COMTI)可抑制左旋多巴在外周被降解，提供更为稳定的左旋多巴血药水平，使脑内纹状体多巴胺的含量增加［14］。当应用左旋多巴时加用COMTI 可增加疗效，使症状的波动减少。因此，COMTI 药可能成为继左旋多巴之后新一代抗PD 药物，其副作用为肝损伤。

2.5 金刚烷胺

赵桂宏等［15］检索结果显示，金刚烷胺治疗PD 有效率高于安慰剂组，差异有统计学意义。金刚烷胺可促进神经末梢释放多巴胺，减少多巴胺重吸收，使突触间隙多巴胺浓度提高，对多数患者各种主要症状均有改善作用，对震颤的作用稍差，适用于早期轻症患者，但对中晚期患者仍有一定疗效。用后见效快，但作用时间较为短暂，可与多巴胺类制剂联合用药以维持疗效或间断应用。

2.6 手术治疗

手术治疗适用于对现有药物治疗控制不满意，不能耐受或者出现运动障碍的PD 患者，是PD 整体治疗中的重要组成部分。应用手术治疗后能改善症状，但术后仍需继续服用抗PD 药物。临床上常用的手术治疗方法有脑深部电刺激术(DBS)、苍白球毁损术、丘脑毁损术等。经多个临床研究表明，行丘脑底核的DBS 后，能显著改善由左旋多巴引起的症状波动和异动症，减少左旋多巴的用药量［16］。但进行DBS 后电极刺激的参数要定时调整，且患者仍要坚持药物治疗，二者相配合才能取得良好的疗效。

3 治疗前景

3.1 干细胞移植

迄今为止，PD 仍以药物治疗为主。早、中期PD患者通过药物治疗能有效缓解症状，但随着服药时间的延长，患者对其敏感性降低，而且有可能产生严重的副作用，不能有效的根治PD 和减缓PD 的进展。干细胞移植成为PD 治疗的研究焦点。Kriks 等［17］描述了将人类胚胎干细胞转化为多巴胺能细胞的过程，动物实验提示将神经干细胞移植于灵长类PD 动物模型中，可使恢复多巴胺功能。研究［18］提示间充质干细胞可能成为PD 干细胞治疗的选择之一。临床上，Piccini 等［19］给PD 患者移植人胚胎黑质组织，有效地改善了临床症状。但干细胞移植安全应用尚需大量的实验研究和临床试验来进一步探索。

3.2 基因治疗

近年来，基因治疗成为了PD 治疗新的研究热点。目前PD 的基因治疗主要通过三条途径:一是转染多巴胺合成途径中多种相关基因，以增加PD 患者脑部的多巴胺含量;二是转染有神经保护作用的神经营养因子基因;三是转染基因表达的调节基因，防止因转基因产物过量合成而可能导致的副作用［20］。上述基因可通过体内途径和体外途径导入脑内。体内途径即通过质粒及病毒载体直接转染黑质纹状体区细胞;体外途径即将基因转染体外细胞后再进行脑内移植。基因导入脑内后，使其表达神经保护性蛋白质，从而起到抗PD 的作用［21］。然而，基因治疗在目前有许多问题亟待解决，如基因治疗疗效不稳定，转染基因持续表达的时间较短，对移植部位微环境的影响大小不能确定，故真正应用于人体尚需相当长的时间。

4 结 论

由于人口老龄化速度加快，PD 患者的数量也日益增多，有关PD 的预防和治疗已成为研究热点。目前，国内外对PD 的治疗仍以药物治疗为主，但随着长期应用，副作用日趋严重。应用DBS 治疗PD，虽可明显提高该病的临床缓解率，减少副作用，但也存在严格的适应证，费用昂贵且远期疗效尚未确切。药物和外科手术等治疗皆仅能缓解临床症状，仍无法根治PD，因此，对其发病机制及治疗手段仍需进一步的深入研究。

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