黄连素对肿瘤的治疗作用

金 嵩，臧 琳，刘玉翠，杨 阳，朱天信，韩玉坤 综述，齐 玲 审校 (吉林医药学院:.0 级临床医学院，.03 级护理学院，3.病理教研室，吉林 吉林 303)

肿瘤是以细胞异常增殖为特点的一大类疾病，常在机体局部形成肿块。根据肿瘤的生长速度及其侵袭力强弱，可分为良性与恶性肿瘤两类。恶性肿瘤对人类的危害，不仅是威胁患者的生命，还在于它给患者带来的躯体痛苦、精神压力和经济负担。据近年统计资料显示，我国城市居民疾病死因第一位的是恶性肿瘤。肿瘤已成为当今社会威胁人类生命健康的重要因素，是现今医学急需解决的一大难题。

1 黄连素调节Cyclin D1 抑制肿瘤生长

Cyclin D1 是一种在哺乳动物细胞中分离出来的周期素，同细胞周期依赖性激酶(CDKs)和周期素依赖性激酶抑制因子(CKIs)一起对细胞周期起到调控作用。作为细胞周期调节因子之一，其过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征，对肿瘤的诊断和预后判断具有重要意义。有学者研究发现，黄连素可以明显抑制胶质瘤细胞的增殖［1］，深入研究发现，这可能是通过上调抑癌因子p21WAF1/CIP1，以及下调重要的G1 期周期蛋白Cyclin D1 表达，使得肿瘤细胞周期出现阻滞，G0/G1期细胞的比例明显减少，使细胞不能进入S 期。也有研究表明，不同浓度的黄连素对肿瘤细胞的生长均有抑制作用，并且这种抑制作用具有浓度依赖性。另外，小檗碱也可以诱导肿瘤细胞发生凋亡。

2 黄连素通过bFGF 抑制肿瘤血管生成

纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是肿瘤细胞生成过程中重要的刺激因子之一，与内皮细胞膜上的受体结合，引发胞内信号传导，促进活化内皮细胞增殖。研究表明，黄连素能明显抑制bFGF 活化脑静脉内皮细胞的增殖，并使脑静脉内皮细胞周期阻滞在G0-G1期，细胞不能进入S 期合成DNA，从而抑制活化脑静脉内皮细胞的增殖，抑制肿瘤新生血管的形成［2］。

3 黄连素促进ROS 生成发挥肿瘤杀伤作用

需氧细胞在代谢过程中产生一系列活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，包括:O2－·、H2O2及HO2·、·OH 等。研究表明，ROS 不仅可通过氧化应激反应诱导细胞凋亡甚至导致其死亡，还可以双向调控某些肿瘤细胞的凋亡和增殖。ROS 是线粒体呼吸链中电子转运的副产物，细胞色素氧化酶还原一分子的O2即有4 个电子逸出，游离的电子将伴随着呼吸链的全部过程并可还原分子氧形成ROS［3-4］。生理水平的ROS 是细胞正常活动所必需的，它参与包括细胞增殖、糖转运以及脂质合成等的调节。

但细胞内ROS 生成超过一定的阈值时可直接损伤细胞，诱导细胞死亡。ROS 诱导细胞死亡的主要机制包括:攻击蛋白、多糖、脂质双分子层以及DNA，导致DNA 链断裂、变形、交联，影响肿瘤细胞正常生理功能的发挥，最终导致细胞的变性坏死或启动一系列信号分子机制诱导细胞凋亡［5］。Barreto 等［6］报道称，黄连素中由于带有的季氨氮基团，有利于黄连素穿透生物膜，使药物在细胞器，特别是在线粒体内聚积。同时，细胞内高浓度的黄连素可以通过抑制NADH 氧化酶和琥珀酸脱氢酶活性，使线粒体呼吸链受阻，导致细胞利用氧障碍，因此，大量的·OH、超氧阴离子等会持续不断的在细胞内产生和积聚，从而发挥对肿瘤细胞的直接损伤作用。

4 黄连素下调COX-2 抑制肿瘤生长

环氧化酶(Cycloxygenase，COX)是花生四烯酸代谢过程中前列腺素合成的限速酶。目前研究发现，COX 有三种亚型，即COX-1、COX-2 和COX-3。生理状态下，绝大部分组织细胞不表达COX-2，而在炎症、肿瘤等病理状态下受炎性刺激物、损伤、有丝分裂原和致癌物质等促炎介质诱导后，呈表达增高趋势，进而参与多种病理生理过程。COX-2 的大量表达，在诊断肿瘤发生中起重要作用。有人发现，使用高浓度黄连素时，药物可以以一种浓度和时间依赖的模式有效抑制肿瘤细胞COX-2 的转录活性;进一步研究可证实，高浓度黄连素对肿瘤细胞的COX-2 mRNA 和蛋白水平均表现为抑制作用［7］。

5 黄连素调控MMPs 抑制肿瘤生长

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一种依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶，其主要由巨噬细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞和内皮细胞等产生，主要的生理作用是降解和重塑细胞外基质(extracellular matrix，ECM)。ECM 是宿主细胞赖以生存的重要微环境。研究表明，当宿主细胞发生恶变时，恶性肿瘤可以释放MMPs-2 来降解ECM 中的有效成分，以扫除细胞之间的保护屏障，从而促进了肿瘤细胞的生长、浸润和转移，同时也为其提供了足够的生长空间［8］。

Kim S 通过培养拟胚体和多细胞DU-145 前列腺肿瘤细胞时发现，黄连素能够显著抑制MMPs 包括MMP-1、MMP-2 和MMP-9 蛋白表达以及血管生成，同时该作用在SNU-5、HL-60 和WEHI-3 细胞中也得到体现［9-10］。

6 展 望

肿瘤对人类的危害，不仅是威胁患者的生命，还在于它给患者带来的躯体痛苦、精神压力，以及经济负担。恶性肿瘤居我国城市居民疾病死因的第一位，肿瘤的治疗是医学上急需解决的一大问题，黄连素在肿瘤的治疗前景上有很大的希望，其若能成为肿瘤的有效治疗药物，将极大的改善患者的痛苦，挽救患者的生命，因其低廉的价格也将被广大患者接受，成为肿瘤患者的救命良药。

［1］ 吴丽，夏靖，李雪爽，等.黄连素对神经胶质瘤细胞增殖和细胞周期的影响［J］.中药材，2013，36(1):96-99.

［2］ 娄金丽，邱全英，郝钰，等.小檗碱抗肿瘤新生血管形成作用机制的研究［J］.中国免疫学杂志，2006，26(3):235-236.

［3］ Turrens JF.Mitochondrial formation of reactive oxygen species［J］.J Physiol，2003，552(Pt 2):335-344.

［4］ Lenaz G.The mitochondrial production of reactive oxygen species:mechanisms and implications in human pathology［J］.IUBMB Life，2001，52(3/4/5):159-164.

［5］ Kim HJ，Chakravarti N，Oridate N，et al.N-(4-hydroxyphenyl)retinamide-induced apoptosis triggered by reactive oxygen species is mediated by activation of MAPKs in head and neck squamous carcinoma cells［J］.Oncogene，2006，25(19):2785-2794.

［6］ Barreto MC，Pinto RE，Arrabaca JD，et al.Inhibition of mouse liver respiration by Chelidonium majus isoquinoline alkaloids［J］.Toxicol Lett，2003，146(1):37-47.

［7］ 刘卫红.简述黄连素在临床中的应用进展［J］.求医问药:下半月，2013，11(11):17-18.

［8］ 布和，德力格尔图.基质金属蛋白酶-2 及其抑制剂与结直肠癌浸润转移的研究进展［J］.内蒙古医学杂志，2012，44(2):196-198.

［9］ Kim S，Kim Y，Kim JE，et al.Berberine inhibits TPA-induced MMP-9 and IL-6expression in normal human keratinocytes［J］.Phytomedicine，2008，15(5):340-347.

［10］ Kim S，Chung JH.Berberine prevents UV-induced MMP-1 and reduction of type I procollagen expression in human dermal fibroblasts［J］.Phytomedicine，2008，15(9):749-753.