淋巴细胞活化基因3的免疫抑制功能及其在慢性病毒感染性疾病中的作用

马晨芸综述，陆志成，沈茜审校

(1.第二军医大学附属长海医院实验诊断科，上海200433; 2.上海市第七人民医院医学检验科，上海200137)

淋巴细胞活化基因3的免疫抑制功能及其在慢性病毒感染性疾病中的作用

马晨芸1综述，陆志成2，沈茜1审校

(1.第二军医大学附属长海医院实验诊断科，上海200433; 2.上海市第七人民医院医学检验科，上海200137)

T细胞耗竭是机体抗病毒的T细胞应答不能有效地控制病毒复制和清除病毒的主要机制。淋巴细胞活化基因3(LAG－3)是重要的免疫共抑制分子，主要表达在活化的T细胞表面，与CD4分子结构相似，且能与主要组织相容性复合物(MHC)－Ⅱ类分子高度结合，负向调节T淋巴细胞的增殖和功能，维持其内环境的稳定。慢性病毒感染性疾病中，LAG－3高表达于病毒特异性T细胞表面，引起T细胞的耗竭。

淋巴细胞活化基因3;T细胞;慢性病毒感染;耗竭

免疫共抑制分子是近年来免疫调节机制的研究热点，它包括程序性死亡受体1(programmed cell death 1，PD－1)、细胞毒性T细胞抗原4(cytotoxic T－lymphocyte antigen 4，CLTA－4)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域分子3(T cell immunoglobulin and mucin domain containingmolecule 3，Tim－3)等，参与机体免疫应答的负性调节，是导致病毒持续感染、肿瘤免疫逃逸和自身免疫性疾病等的重要机制之一。淋巴细胞活化基因3(lymphocyte activation gene3，LAG－3)是重要的免疫共抑制分子，能负向调节T淋巴细胞的增殖和功能，维持其内环境的稳定，也是调节性T(regulatory T，Treg)细胞和NK细胞发挥功能所必需的分子之一。

一、LAG－3分子的结构和表达

1.LAG－3分子的编码基因和蛋白结构LAG－3是一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族(immunoglobulins superfamily，IgSF)，由胞外区、跨膜区和胞质区3个部分组成。成熟的LAG－3分子由470个氨基酸组成，相对分子质量为70 000。LAG－3的编码基因定位于12号染色体短臂上(12p13)，有8个外显子，长度为6 kb。编码LAG－3分子与编码CD4分子基因的染色体定位相同，拥有共同的外显子和内含子，两者间氨基酸序列也存在部分的相同(＜20%)[1]，因此LAG－3可能与CD4是同一基因复制进化而来;有研究还发现主要组织相容性复合物(major histocompability complex，MHC)－Ⅱ类分子是LAG－3和CD4的共同配体[2]。

LAG－3分子胞外区有4个IgSF域(D1、D2、D3和D4)。D1与D3之间、D2与D4之间均有很高程度的同源性，可能是由2个IgSF区域基因复制而成。D1属于V系IgSF，域中含有一个30个氨基酸的额外环和一个罕见的链内二硫键;D2、D3和D4属于C2系IgSF，胞质区由3个部分组成:(1)丝氨酸磷酸化位点S454，类似于CD4中的蛋白激酶C结合位点;(2)保守的KIEELE基序，是LAG－3/MHC－Ⅱ信号转导的重要基础，缺失后LAG－3的抑制性生物学功能受损;(3)谷氨酸－脯氨酸重复序列，该序列特定地与LAG－3相关蛋白(LAG－3 associated protein，LAP)结合，但其功能尚不明确[3]。LAG－3在D4跨膜区的连接肽处以溶蛋白性裂解方式裂解成为两部分，一部分为胞外区可溶性部分p54片段，另一部分为跨膜－胞质部分p16片段[4]。

2.LAG－3分子的表达LAG－3分子通过D1区形成弱的二聚体或寡聚体形式存在于细胞膜上，主要表达在活化的T细胞表面;NK细胞表面也有LAG－3的表达，但其功能目前尚没有统一的说法。近期WORKMAN等[5]报道，在CD11clo/ B220+/pDCA－1+浆细胞样树突状细胞(predendritic cells，pDCs)上存在LAG－3分子的高水平表达，并且LAG－3在pDCs与T细胞之间的相互应答功能中起到了重要的作用，直接影响T细胞的增殖，调节T细胞的内环境稳定。Th1细胞表达LAG－3，而Th2细胞低表达或不表达LAG－3。LAG－3在Treg细胞上也有表达，且优先表达在CD4+CD25highT细胞上。白细胞介素2 (interleukin 2，IL－2)、白细胞介素7(interleukin 7，IL－7)或白细胞介素12(interleukin 12，IL－12)可以上调T细胞上LAG－3的表达，白细胞介素10 (interleukin 10，IL－10)、IL－12可上调NK细胞上LAG－3的表达，其中最强有力的刺激物是IL－12，IL－12可以通过诱导γ－干扰素(interferon gamma，IFN－γ)的产生上调LAG－3的表达[6]。

T细胞表面表达的LAG－3分子可受2种跨膜基质金属蛋白酶(A disintegrin and metalloprotease，ADAM)——ADAM10和ADAM17的调节，ADAM10和ADAM17可以使LAG－3分子从细胞上断裂，以促使T细胞增殖及其相应细胞因子的分泌。ADAM10参与组成型LAG－3的断裂，T细胞活化后ADAM10的表达量显著增加，但是LAG－3的脱落要通过ADAM17，而ADAM17受到蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)依赖的T细胞抗原受体(T cell receptor，TCR)信号的诱导[7]。LAG－3必须从细胞表面断裂才能使T细胞发挥正常的生物活性，因此未断裂的LAG－3突变体可阻止T细胞的增殖和细胞因子的产生。LAG－3的断裂可能是机体免疫系统调节细胞表面LAG－3表达的重要方式，通过调节LAG－3的断裂来调节LAG－3的功能。

3.可溶性LAG－3(soluble LAG－3，sLAG－3) sLAG－3是细胞表面的LAG－3分子在ADAM10和ADAM17的作用下形成的N－末端胞外段释放到细胞外，这一释放过程在T细胞激活后显著增强。血清sLAG－3蛋白与乳腺癌患者的存活率呈正相关，与其复发风险呈负相关，可用作雌激素或孕酮受体阳性的乳腺癌患者的预后评估[8]。结核分枝杆菌感染后，未接受治疗前患者血清sLAG－3水平低于健康人，治疗后明显升高，并且治愈患者血清sLAG－3水平明显高于未治愈患者[9]。sLAG－3有利于Th1型细胞的分化，减少Th2型细胞白细胞介素5(interleukin 5，IL－5)、IL－10的合成与释放，抑制肺内嗜酸性粒细胞的浸润，降低气道的高反应性，为过敏性哮喘的防治提供一种新的治疗策略[10]。

二、LAG－3分子对T细胞的负向调控

LAG－3分子可以负向调节活化T细胞的增殖及其功能，控制T细胞记忆池，维持机体内环境中T细胞的稳定，并且是Treg细胞发挥生物学抑制效应所不可缺少的。TCR－CD3复合物表达于所有T淋巴细胞的表面，抗原与TCR结合时，TCR通过CD3分子向T细胞内传递活化信号。LAG－3分子通过结合在TCR－CD3复合物上，阻断CD3/TCR之间的信号传导和TCR介导的钙离子流动，抑制TCR－CD3复合物参与T细胞的抗原识别和活化信号的传递[11]。加入LAG－3抗体阻断或LAG－3－/－的情况下，T细胞的凋亡未发生明显变化，但S期(DNA合成间期)细胞比例明显增加，提示LAG－3对T细胞的增殖抑制效应不直接引起细胞凋亡，而是使T细胞的发育停滞于S期[12]。

1.LAG－3分子负向调节CD4+T细胞的增殖和功能LAG－3与CD4在结构上存在着一定的同源性，两者均能与MHC－Ⅱ类分子结合，且LAG－3与MHC－Ⅱ类分子的结合程度显著高于CD4。LAG－3分子的胞质区中高度保守的KIEELE序列能使LAG－3/MHC－Ⅱ之间紧密结合，从而保证LAG－3的负向调节功能。LAG－3/MHC－Ⅱ类分子结合后，通过胞内信号转导，抑制Th1细胞的增殖和相关因子[IL－2、IFN－γ和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等]的分泌。加入抗LAG－3抗体或敲除LAG－3基因后，CD4+T细胞的数量和功能得以恢复，促进T细胞的增殖和其细胞因子的分泌[12]。进一步研究发现，CD4分子大部分表达在T细胞表面，很少定位在细胞内。然而，大约50%的LAG－3分子则以胞内储存的方式定位在细胞内的小室，这种表达形式有助于其在T细胞活化后比CD4分子更快速地在细胞表面定位，从而减轻T细胞的活化作用。LAG－3分子的胞内储存涉及其蛋白结构的多个区域，D1/ D2区以及其它膜近端区域是导致其胞内储存的主要因素。CD4分子的一些结构区域可干扰LAG－3的胞内储存[13]。

2.LAG－3分子负向调节CD8+T细胞的增殖和功能CD69是T淋巴细胞活化早期表达的膜表面分子，在LAG－3－/－小鼠中或加入抗LAG－3抗体后，表达CD69的CD4+T细胞和CD8+T细胞的数量明显增加，表明LAG－3对CD8+T细胞也具有负向调节作用[14－15]。有研究发现，在体内阻断LAG－3或敲除LAG－3基因的小鼠模型中，抗原特异性的CD8+T细胞不仅数量上升，而且其细胞毒活性也增强，IFN－γ分泌也明显增加，且作用过程并不依赖CD4+T细胞的参与[16]。在用CD40L抗体注射小鼠异体骨髓移植物模型诱导CD8+T细胞耐受的实验中发现，阻断LAG－3可以防止CD8+T细胞形成长期的免疫耐受，表明LAG－3对外周CD8+T细胞长期免疫耐受是必需的[17]。

3.LAG－3分子对Treg细胞功能的调节LAG－3对CD4+CD25+Treg细胞的抑制功能具有明显的调节作用，通过增强Treg细胞的抑制功能间接负向调控活化T细胞的增殖和功能。Treg细胞表面高表达LAG－3，其表达水平与Treg细胞抑制功能的最大化密切相关。LAG－3+/+Treg细胞可明显抑制效应T细胞的功能，但LAG－3－/－Treg细胞的抑制功能显著减弱[12，15]。Treg细胞上表达的LAG－3可与树突状细胞(dendritic cell，DC)膜上的MHC－Ⅱ类分子结合，通过胞质信号传导，抑制DC的成熟，并能诱导耐受的DC形成，从而抑制T细胞的活化与增殖，此过程需要免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine－based activation motif，ITAM)的参与[15]。表达在Treg细胞上的LAG－3与抗原提呈细胞(antigen presenting cells，APCs)上的MHC－Ⅱ类分子相互作用，可能和其他抑制分子(PD－1、CTLA－4或CD160等)协同增强Treg细胞的抑制活性，也可能诱导APCs产生免疫耐受[18]。

三、LAG－3分子在慢性病毒感染性疾病中的表达及其意义

急性病毒感染常形成有效的抗病毒免疫应答，初始T细胞经历克隆扩增可以产生大量的抗原特异性T细胞。这些T细胞有的分化成效应T细胞，分泌细胞因子，在快速清除病毒后绝大多数死亡;存活的T细胞则分化为记忆T细胞，当机体再次遇到相同抗原时，能形成有效的抗病毒免疫应答。相反，在慢性病毒感染过程中，机体抗病毒的T细胞应答不能有效地控制病毒复制和清除病毒，其主要原因是抗病毒CD8+和CD4+T细胞耗竭。

T细胞耗竭是以T细胞功能的逐渐损耗和应答细胞数量的显著减少为特点，通常发生在病毒持续感染的情况下，如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、人类获得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染等。T细胞耗竭并非T细胞功能全部丧失，而是出现表型和功能的逐渐缺陷，导致功能上的不足和活性降低。除此之外，T细胞表面抑制性分子的表达亦可影响T细胞的耗竭。LAG－3分子表达于活化的T细胞表面，与CD4分子结构相似并且能与MHC－Ⅱ类分子高度结合，起到负性调控T细胞的作用。同时，阻断LAG－3能介导CD4+和CD8+T细胞上CD69的表达，并能增加T细胞的增殖及其相应细胞因子的分泌。可见，LAG－3作为一种免疫抑制分子，能在慢性病毒感染过程中造成T细胞功能的耗竭。

RICHTER等[19]应用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)感染的小鼠模型，研究了LAG－3分子在急性和慢性LCMV感染的作用，发现慢性感染时LAG－3在病毒特异性CD8+T细胞的表达显著高于急性感染;在病毒特异性抗原肽的体外短期刺激下，病毒特异性CD8+T细胞上LAG－3的表达量仍保持稳定;体内或体外使用抗LAG－3抗体阻断LAG－3，并不能缓解T细胞耗竭的现象，也不能有效地增加特异性CD8+T细胞的功能及有效地降低包括血液、脾、肺等不同器官、组织中的病毒载量;同样，在慢性LCMV感染的LAG－3－/－小鼠模型也存在相似的T细胞耗竭现象和病毒滴度。另有研究发现，慢性LCMV感染中，耗竭的CD8+T细胞表面可有多种免疫共抑制分子的共表达，除LAG－3以外，还包括PD－1、CTLA－4、CD160等，多种抑制分子的共表达与T细胞较大程度的耗竭和严重的感染相关。联合阻断PD－1和LAG－3比单独阻断这2种抑制分子能更有效地增强T细胞的免疫应答，控制病毒的复制[20]。

慢性免疫抑制是HIV感染的显著特征，在HIV感染过程中，持续的病毒抗原刺激可导致免疫耗竭，使效应T细胞丧失免疫应答功能和自身增殖的能力。LAG－3作为Th1细胞群的抑制性受体，其表达水平在HIV感染初期即可升高;不仅如此，病毒感染期间LAG－3的表达与病毒载量相关。然而另有研究报道，HIV阴性与HIV感染的研究对象中LAG－3在CD4+T或CD8+T细胞上的表达水平没有明显区别[21]。同慢性LCMV感染一样，HIV感染中T细胞应答受到多种免疫抑制分子的调控，用HIV－1感染成熟的单核细胞来源的DC，再与初始T细胞共同培养，发现初始T细胞上存在免疫共抑制分子LAG－3、PD－1、Tim－3、CTLA－4等的表达。PD－1+CD4+T细胞上LAG－3、CTLA－4的表达升高。初始T细胞上B淋巴细胞诱导成熟蛋白1(B－lymphocyte－induced maturation protein 1，Blimp－1)的表达和上述免疫共抑制分子的表达呈正比[22]。免疫重建炎症综合征(immunereconstitutioninflammatorysyndrome，IRIS)是HIV治疗的难点。IRIS患者中PD－1+CD4+T细胞表达LAG－3的比例显著升高，表明IRIS患者的T细胞免疫常出现功能耗竭和效应应答紊乱[23]。慢性HIV－1感染中，病毒特异的CD8+T细胞表面LAG－3的表达水平增高，并形成一个独立的LAG－3+CD8+CD25+T细胞亚群。然而，在共表达PD－1、CTLA－4或2B4(CD244)的CD8+T细胞上并没有检测到LAG－3的表达[24];同样的结果也表现在HIV感染的小鼠模型中，CD8+T细胞表面能检测到PD－1、CD224、CD160的共表达，但很少检测到LAG－3的共表达[25]。除此之外，用HIV特异性抗原肽刺激LAG－3+CD8+T细胞，也未检测到转化生长因子β(transforming growth factor beta，TGF－β)和IL－10的产生;同时，HIV－1特异的CD8+T细胞表面，LAG－3的表达和病毒载量之间没有明显的相关性。LAG－3在HIV感染过程中对T细胞的调节机制有待更深入的研究[24，26]。

HBV特异性T细胞在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的病理进程中扮演着重要的角色。Li等[27]在研究中发现，HCC患者肿瘤浸润的CD8+T细胞上LAG－3的表达水平明显增高，并且肿瘤组织中被肿瘤浸润的HBV特异性CD8+T细胞有明显的功能缺陷，表明LAG－3能抑制HBV特异性T细胞的免疫效应功能。近期也有研究表明，儿童和年轻的慢性乙型肝炎患者中，LAG－3在T细胞上并没有表现出如PD－1一样的高表达[28];HCV感染中，LAG－3在肝内T细胞和外周血T细胞上的表达也没有明显增高，不仅如此，HCV特异性CD8+T细胞上未能检测到LAG－3与其他抑制分子的共表达，反而在病毒受到控制的CD8+T细胞上检测到LAG－3与PD－1、2B4的共表达[29]。

四、结束语

LAG－3分子在慢性病毒感染性疾病的免疫调节中起着关键的作用，通过负向调节T细胞的增殖和功能，致使T细胞耗竭，但其调节机制尚未完全阐明。LAG－3与其它免疫共抑制分子如PD－1、CTLA－4之间的联动负向调节作用明显，但联动作用如何产生、免疫共抑制分子之间如何加强彼此的负向调节功能等均需进一步加强研究。机体抗病毒感染免疫应答是一个复杂的免疫调节网络，具有多种调控机制，LAG－3单独作为诊疗靶点往往无法完全逆转慢性病毒感染患者的T细胞耗竭状态。因此，联合PD－1、CTLA－4等其它共抑制分子作为靶点，对改善慢性病毒感染免疫耐受具有广阔的临床应用价值。

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The immunosuppression of lymphocyte activation gene 3 and its effects in chronic viral infection

MA Chenyun1，LU Zhicheng2，SHEN Qian1.(1.Department of Clinical Laboratory，Changhai Hospital，the Second Military Medical University，Shanghai 200433，China;2.Department of Medical Laboratory，Shanghai Seventh People's Hospital，Shanghai 200137，China)

T cell depletion is the main mechanism that T cell responses can not effectively control viral replication and eliminate virus.Lymphocyte activation gene 3(LAG－3)is a vital immune co－inhibitory molecule which is similar to CD4 molecule structure and mainly expresses on activated T cells.LAG－3 can be combined with major histocompability complex (MHC)－Ⅱmolecules，and it's also a negative regulator of T lymphocyte's proliferation and function for maintaining the homeostasis.LAG－3 highly expresses on the surface of virus－specific T cells causing T cell depletion in chronic viral infection.

Lymphocyte activation gene 3;T cell;Chronic viral infection;Depletion

1673－8640(2015)03－0298－05

R446.62

A

10.3969/j.issn.1673－8640.2015.03.026

2014－08－22)

(本文编辑:姜敏)

浦东新区卫生系统优秀青年医学人才培养计划(PWRq2012－35);上海市卫生和计划生育委员会科研课题计划(201440353)

马晨芸，女，1982年生，学士，主管技师，主要从事临床检验工作。

沈茜，联系电话:021－31162063。