药物对胶质瘤细胞增殖抑制与诱导凋亡的研究进展

2015-04-15郑立影谷春秋综述宏审校吉林医药学院临床医学院检验学院实验中心吉林吉林303

吉林医药学院学报 2015年4期

潘正，吕红，郑立影，付仁，谷春秋综述，金宏审校 (吉林医药学院:．临床医学院，．检验学院，3．实验中心，吉林吉林 303)

Research progress on proliferationinhibition and apoptosisinduction of glioma cells by drugs

潘正1，吕红1，郑立影2，付仁2，谷春秋1综述，金宏3*审校 (吉林医药学院:1．临床医学院，2．检验学院，3．实验中心，吉林吉林 132013)

神经胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，胶质瘤具有极强的侵袭能力，目前尚缺乏很有效的治疗方法，现已成为世界医学界的难题及研究热点。近年来，随着对胶质瘤细胞研究的不断深入，发现了一些药物对胶质瘤细胞产生了抑制增殖与促进凋亡的作用，现对不同药物对胶质瘤细胞作用做如下综述。

胶质瘤细胞;药物;增殖;凋亡

人脑胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤，它是发生于神经外胚层的肿瘤。是人类最恶性、最具侵袭性的肿瘤之一。其中恶性胶质瘤约高达60%，约占颅内肿瘤的33．3% ～58．9%，是颅内发病率最高的恶性肿瘤。但其具有分化差、侵袭性强、发病率高、恶性程度高、生长速度快、病程时间短、术后易复发等特点，严重影响了人类生命健康。而研究中发现药物等能够抑制胶质瘤细胞的增殖和影响凋亡程序，达到抑制肿瘤生长的目的。而本文就目前学者已研究发现的不同药物对胶质瘤细胞的作用进行综述，为进一步对胶质瘤这个恶性疾病的临床治疗提供参考。

1 不同药物对胶质瘤细胞的作用

1．1 五味子

五味子粗多糖是从五味子干燥成熟果实中提取的总多糖，具有保肝、抑制肿瘤、抗疲劳、抗衰老、增强免疫、抗突变、清除氧自由基等功效。温娜等［1］实验中将一定浓度的五味子粗多糖作用于脑胶质瘤SHG-44细胞，能够产生抑制肿瘤细胞增殖作用，同时有相关数据显示五味子粗多糖联合顺铂具有更强的增强效果。

五味子乙素(schisandrin B，SchB)是从中药五味子中提取出的活性物质，属木脂素类化合物，五味子乙素已被大量的实验和研究证明其具有降低肝细胞中转氨酶活性、抑制脂质过氧化、具有抗氧化、护肝、抗肿瘤等功效。金宏等［2］研究结果显示，将较高浓度五味子乙素长时间作用于脑胶质瘤SHG-44细胞，此药物影响了血管内皮生长因子(VEGF)的表达，使依赖于新生血管而生存的肿瘤细胞得到抑制，从而诱导肿瘤细胞死亡。

1．2 藏红花素

藏红花素(Crocin)是藏红花中提取的一种化学成分，是一种不常见的水溶性类胡萝卜素(二羧酸多烯单糖酯)［3］。它具有抗微生物、抗衰老、提高机体免疫力等多种药理作用，此外还能通过诱导凋亡、抑制增殖和影响细胞周期等机制对肺癌、宫颈癌和胃癌等多种肿瘤细胞有明显的抑制作用。边寰等［4］所做实验得出，藏红花素使U87胶质瘤细胞发生凋亡，并且呈剂量依赖性，可能通过抑制ERK1/2和p-ERK1/2的表达，从而产生抑制肿瘤细胞凋亡的作用。董秋峰等［5］用藏红花素干预C6胶质瘤细胞后，能明显抑制C6胶质瘤细胞的体外生长，其机制是凋亡蛋白抑制因子Survivin和Livin均可与凋亡效应蛋白Caspase-3、Cas-pase-7和Caspase-9结合，抑制了其活性，从而使C6胶质瘤细胞发生凋亡。霍军丽等［6］发现，将不同浓度的藏红花素作用于不同的实验分组，其通过增加U251胶质瘤细胞胞浆内钙离子的含量，上调内质网分子伴侣GRP78的表达，并提高内质网相关凋亡分子CHOP、Caspase-4和JNK的活性，诱导内质网应激性凋亡，抑制U251胶质瘤细胞的增殖。藏红花素对胶质瘤细胞的其他类型可能还有相关的作用，以及其作用的机制还需继续研究。

1．3 大白附子

中药白附子具有抗炎、镇静、抗惊厥和抗肿瘤等药理学作用，其可以减低瘤细胞的侵袭性，同时可以恢复机体的免疫功能，其在体外能抑制肝癌、胃癌细胞等增殖并且在体内也具有较强的抗肿瘤作用，可见对瘤细胞具有明显的细胞毒作用。曹志友等［7］实验用低浓度(8～100μg/L)白附子提取物短时间作用于人胶质瘤SHG-44细胞，发现大白附子提取物通过下调Bcl-2蛋白和上调Bax蛋白激活了线粒体信号传导路径，因此抑制了胶质瘤细胞SHG-44的增殖并且诱导其发生凋亡。

1．4 去甲斑蝥素

斑蝥素是从我国传统中药鞘翅目芫菁科昆虫斑蝥中提取的一种活性成分，是国际上第一个有升高白细胞作用的抗癌药物，主要用于肝癌、食管癌和胃癌的治疗。李功权等［8］研究发现去甲斑蝥素是斑蝥素的去甲基化衍生物，毒性作用较小，同时具有保肝、调节免疫功能等作用。张玉洁等［9］实验报道，通过建立SHG-44胶质瘤细胞裸鼠异种移植瘤模型，将去甲斑蝥素作用于SHG-44胶质瘤细胞，发现其诱导了此种细胞的凋亡，且随着浓度的增大细胞凋亡率增加，并且NCTD还可通过诱导SHG-44胶质瘤细胞凋亡而抑制其增殖。

1．5 葛根素

葛根素是从葛根中提取的一种重要的有效活性成分，它可通过血脑屏障，对脑部疾病尤具优势，具有抗缺血、降低血液黏度、扩张冠脉、降血糖血脂、清除自由基、保护血管内皮功能、改善微循环等多种作用，最新研究均发现其在体内外对结肠癌具有良好的治疗作用。岳双柱等［10］所研究课题发现，采取明胶酶谱法和Transwell小室观察经葛根素作用的体外培养的U251胶质瘤细胞后得出，葛根素对U251胶质瘤细胞的迁移、侵袭能力均有明显抑制作用，且浓度越高、影响越大，其原因可能是 U251胶质瘤细胞的MMP-2、MMP-3、MMP-9酶的活性受到抑制，所以产生了这样的效果。羊轶驹等［11］联合应用葛根素组(PRN)与三氧化二砷(As2O3)作用于U87胶质瘤细胞，其机制为通过增加胶质瘤细胞内钙水平，最终呈剂量依赖性抑制人胶质瘤U87细胞生长，使其发生了凋亡。

1．6 雷公藤类

蔡风景等［12］研究发现雷公藤系卫矛科雷公藤属木质藤本植物，化学成分复杂，它具有显著的抗炎、抗生育、免疫抑制及抗肿瘤活性，含雷公藤甲素的中药制剂常用于治疗器官移植、糖尿病肾病、自身免疫性紊乱、哮喘、关节炎及肿瘤等多种疾病。李文宇等［13］通过在体外协同雷公藤甲素(TPL)与替莫唑胺(TMZ)后产生了杀伤胶质瘤细胞的效应，其机制可能通过抑制NF-κB信号转导通路的活化，进一步诱导胶质瘤细胞凋亡所致。将雷公藤甲素干预C6胶质瘤细胞，作用后其可能影响了Bcl-2，Bax mRNA及蛋白质的表达，使其产生了对C6胶质瘤细胞较好的生长抑制和凋亡诱导作用［12］。还有研究［14］提出，雷公藤甲素在体内外通过下调G0/G1期相关调节蛋白(cyclinD1、CDK4、CDK6 和磷酸化 Rb)，使 GBM 细胞阻滞于G0/G1期，能够抑制恶性胶质瘤细胞的增殖。曾有文献［15］报道，将不同浓度的雷公藤甲素作用于C6胶质瘤细胞，结果显示其凋亡的诱导效应在一定范围内具有浓度依赖性。这样的结果可能与雷公藤甲素降低了 NF-κb表达且增强 TNF-α和 Caspase-3表达，在一定程度上部分活化了Caspase-3有关，进而使C6胶质瘤细胞走向了凋亡。目前关于雷公藤甲素对C6胶质瘤细胞的可能作用机制阐述的还有很多，需要进一步的研究。

雷公藤内酯醇是从传统中草药雷公藤中提取的活性最强的二萜类单体之一，药理活性作用广泛，既是肿瘤抑制剂，又是良好的血管抑制剂，对肺癌、胃癌、白血病、肝癌等多种肿瘤有显著作用。李建斌等［16］实验结果中阐释U87胶质瘤细胞受到不同浓度的雷公藤内酯醇的作用，其质量浓度越高，增殖抑制作用越显著，此外它还对U87胶质瘤细胞的侵袭性生长具有明显的抑制作用，其作用的机制与下调CB及MMP-9的表达、降低胶质瘤细胞水解细胞外基质的能力有关。

1．7 雷帕霉素

雷帕霉素(rapamycin，RAP)是一种抗真菌的大环内酯类抗生素，它是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mam-malian target of rapamycin，mTOR)的特异性抑制剂。李春涛等［17］将雷帕霉素对神经胶质瘤细胞进行作用，最终结果显示雷帕霉素能抑制神经胶质瘤细胞的增殖并促进其凋亡，本实验是通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的活性，抑制了神经胶质瘤细胞的增殖，同时诱导了细胞凋亡。杨鹏宇等［18］研究发现雷帕霉素及尼莫司汀联合作用于人U87-G胶质瘤细胞可起协同效应，抑制了U87-MG胶质瘤细胞的生长及增殖。

1．8 苦参碱

苦参碱是从中药苦参干燥根中提取的一类活性物质，其在抗炎、抗心律失常中具有重要的价值。成秉林等［19］课题研究发现，苦参碱通过凋亡的线粒体途径上调BID的表达来实现抑制胶质瘤模型中大鼠胶质瘤细胞的增殖和凋亡。同样的结果在张淑君等［20］研究中也得到证实，并发现苦参碱诱导胶质瘤细胞凋亡至少部分是通过死亡受体途径来实现的，特别是通过上调TRADD的表达，进而激发一系列的凋亡下游事件，最终诱导胶质瘤细胞凋亡。张淑杰等［21］研究发现苦参碱通过相关分子机制来实现C6胶质瘤细胞的凋亡。苦参碱对胶质瘤的其他作用机制需要更深的研究。

2 展望

近年来，随着对胶质瘤细胞研究的不断深入，很多专家与学者纷纷阐述了关于胶质瘤细胞的研究成果。因胶质瘤的恶性程度决定了它的难治性，其成为了临床上的难题，所以尽快地研究、发现新的并且有效的方法显得尤为重要。本综述针对已研究得到的不同药物对胶质瘤细胞的作用进行总结，以便更加深入研究，为胶质瘤的治疗提供更好的前景。

［1］温娜，唐泽波，金宏，等．五味子粗多糖与顺铂抑制脑胶质瘤细胞增殖的作用［J］．中国老年学杂志，2014，34(9):2484-2485．

［2］金宏，温娜，纪鹏艳，等．不同浓度五味子乙素对脑胶质瘤SHG-44细胞增殖的影响［J］．中国实验诊断学，2011，15(12):2026-2027．

［3］Jnaneshwari S，Hemshekhar M，Santhosh MS，et al．Crocin，a dietary colorantmitigates cyclophosphamide-induced organ toxicity bymodulating antioxidant status and inflammatory cytokines［J］．J Pharm Pharmacol，2013，65(4):604-614．

［4］边寰，张磊，王蓉，等．藏红花素诱导人脑胶质瘤细胞U87凋亡的作用机制研究［J］．中国医学导报，2013，10(27):11-13．

［5］董秋峰，闫志丰，阳新，等．藏红花素对C6胶质瘤细胞生长及Survivin和Livin表达的影响［J］．现代生物医学进展，2014，14(11):3042-3045．

［6］霍军丽，甄海宁，刘卫平，等．藏红花素诱导人胶质瘤U251细胞内质网应激性凋亡的研究［J］．现代生物医学进展，2011，11(22):4212-4214．

［7］曹志友，金宏，田晶，等．白附子提取物对胶质瘤细胞的增殖抑制和诱导凋亡作用及其机制［J］．吉林大学学报:医学版，2013，39(4):649-652．

［8］李功权，张水军，吕建峰，等．去甲斑蝥素诱导肝癌细胞凋亡的实验观察［J］．中华医学杂志，2010，90(30):2145-2148．

［9］张玉洁，吴倩，廉果．去甲斑蝥素抑制人脑胶质瘤细胞增殖的体内外研究［J］．实用药物与临床，2014，17(4):395-398．

［10］岳双柱，袁国艳，金保哲，等．葛根素对胶质瘤细胞迁移侵袭能力影响研究［J］．中国免疫学杂志，2013，29(3):309-311．

［11］羊轶驹，孙振球．葛根素与三氧化二砷协同作用通过Akt/p38途径促进人胶质瘤细胞凋亡［J］．中国肿瘤临床，2012，39(24):2059-2062．

［12］蔡风景，陈祥荣，徐朝阳，等．雷公藤甲素对C6胶质瘤细胞增殖凋亡作用及对Bcl-2，Bax表达的影响［J］．中国实验方剂学杂志，2013，19(11):246-249．

［13］李文宇，赛克，陈银生，等．雷公藤甲素增敏替莫唑胺杀伤胶质瘤细胞的机制研究［J］．中华神经外科杂志，2013，29(11):1106-1109．

［14］Zhang Haipeng，Zhu Wenbo，Su Xingwen，et al．Triptolide inhibitsproliferation and invasion ofmalignant glioma cells［J］．JNeurooncol，2012，109(1):53-62．

［15］蔡风景，徐朝，陈峻，等．雷公藤甲素对C6胶质瘤细胞凋亡及 TNF-α、NF-κb 和 Caspase-3 表达的影响［J］．中药药理与临床，2013，29(6):14-16．