小而密低密度脂蛋白胆固醇临床研究进展

王刚林 综述，张淑香 审校，潘能科，罗 琴

(1.重庆医疗器械质量检验中心无源室 401147；2.黑龙江中医药大学药学院，哈尔滨 150040;3.重庆中元生物技术有限公司研发部 400039)



·综 述·

小而密低密度脂蛋白胆固醇临床研究进展

王刚林1综述，张淑香2△审校，潘能科3，罗 琴3

(1.重庆医疗器械质量检验中心无源室 401147；2.黑龙江中医药大学药学院，哈尔滨 150040;3.重庆中元生物技术有限公司研发部 400039)

小而密低密度脂蛋白胆固醇； 研究进展； 临床应用； 动脉粥样硬化

胆固醇是人体不可或缺的脂类物质之一，其不仅参与组织细胞膜的形成，而且是合成维生素D、胆汁酸及甾体激素的重要物质[1]。人体内的胆固醇主要与脂蛋白结合而存在，多数是与脂肪酸结合的胆固醇酯，游离态的胆固醇仅10%左右，而脂蛋白主要起运输作用将胆固醇传递到机体各组织器官发挥其相应的生理功能[2]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是目前血脂异常诊疗中的常规检测项目，是低密度脂蛋白和胆固醇的结合体，其主要成分是胆固醇，LDL将LDL-C从肝脏运输到周围组织。Austin等将LDL-C分为2种亚型，颗粒较大、密度接近1.02 g/mL为A型；颗粒较小、密度接近1.06 g/mL为B型，即小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)。相关研究表明，不同亚型的LDL-C与动脉粥样硬化(AS)间的相关性存在一定的差异。有研究报道LDL-C亚型中sdLDL-C占优势或血清sdLDL-C水平较高的个体，其心脑血管事件的发生率更大[3]。Nishikura 等[4]实验显示sdLDL-C可作为冠心病的独立危险性因子，其风险评估水平甚至优于传统的危险因素指标，如三酰甘油(TG)、LDL-C及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等。本研究主要从sdLDL-C的生成、致动脉硬化机制及调控因素、与冠心病相关性及临床应用研究现状等几个方面作一综述。

1 sdLDL-C的生成、致动脉硬化机制及其调控因素

1.1 sdLDL-C的生成 根据内芯胆固醇的含量，LDL-C可分为胆固醇含量多、颗粒大的LDL-C (LDL-C A)和胆固醇含量少、颗粒小的LDL-C(LDL-C B)，每个LDL-C都含有载脂蛋白B(ApoB)。sdLDL-C主要产生于极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)→中间密度脂蛋白(IDL)→LDL途径。乳糜微粒和VLDL-C富含TG，TG可经胆固醇酯转移蛋白(CEPT)作用，到达LDL-C，经肝脂酶水解，产生sdLDL-C。当发生胰岛素抵抗性代谢综合征、糖尿病等，机体产生游离脂肪酸(FFA)的能力增强，肝脏中FFA 含量升高进而促进TG的生成，使肝内ApoB分解减少而生成富含TG的VLDL-C颗粒；通过CEPT作用，VLDL-C吸收 LDL-C及HDL-C中的胆固醇酯，产生胆固醇酯缺乏的LDL-C和HDL-C，并将携带的TG转给它们；在肝脂酶的作用下，LDL-C 和HDL-C接受TG分解，体积变小，产生小而致密的LDL-C与HDL-C；HDL-C颗粒小，可从肾脏中排除，造成HDL-C减少，进而产生高TG、低HDL-C、高sdLDL-C；sdLDL-C是小而密低密度脂蛋白与胆固醇的结合体，主要成分为胆固醇，1个分子的sdLDL-C约含2 100个分子的胆固醇[5]。

1.2 sdLDL-C致动脉硬化的机制 大量的动物体内及离体实验表明sdLDL-C比LDL-C具有更强的致AS作用[6]。sdLDL-C是LDL-C促AS发生和发展的主要分型，近年来国内外很多研究也相继证实了sdLDL-C致AS的作用强于LDL-C[7]。基于sdLDL-C的功能特点，其作用机制及原因[8]：(1)sdLDL-C 分子中的Apo B空间构象结构与LDL-C亲和力低，在血液中清除缓慢，不易被肝脏分解。(2)sdLDL-C 颗粒小，数量多，具有较大的比表面积，更容易穿过血管内皮。(3)sdLDL-C中唾液酸含量少，表面更易暴露，有利于与血管壁上阴离子蛋白多糖(如糖胺聚多糖等)的结合，易进入血管内皮细胞，促使脂质逐渐沉积从而转变为泡沫细胞。(4)易发生过氧化，sdLDL-C可增加LDL-C氧化应激反应，减少抗氧化物维生素E和辅酶Q的生成，氧化型LDL(OX-LDL)产生一定的细胞毒性导致血管内皮损伤，致使血管平滑肌细胞增殖及向内膜迁移，且sdLDL-C 中维生素E含量低，不能有效阻止机体中铁、铜离子介导的氧化作用，也会促进LDL的氧化易感性；OX-LDL 造成趋化因子、黏附分子聚集，诱导单核细胞吸附于血管内皮从而转化为巨噬细胞，胆固醇在细胞内聚集产生大量的泡沫细胞，诱发AS。(5)易引起血管内皮细胞功能障碍，产生纤溶酶原激活剂抑制1与血栓素A2，导致一系列的促AS行为。因此，与普通 LDL-C 比较，sdLDL-C具有更强的致AS作用，对血管壁的损伤也更持久。

1.3 sdLDL-C的调控因素 有研究发现不同亚型的LDL-C与动脉粥样硬化过程的相关性有一定的差异，调控sdLDL-C颗粒大小也成为研究者们的关注热点。sdLDL-C的调控在一定程度上取决于LDL-C，大量的研究表明，LDL-C可受遗传基因的影响。Tao 等[9]报道了可通过叉头框蛋白O3(FOXO3)转录因子和SIRT6去乙酰化酶调节控制LDL-C的颗粒大小及体内平衡，这种调控是通过控制前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因表达实现的。van Craeyveld等[10]研究发现在家族遗传性高脂血症患者中，17q21染色体变异不仅使血清总胆固醇(TC)、LDL-C 和 TG 含量异常，且使 LDL-C 颗粒直径缩小。Inamori 等[11]研究表明CEPT也是影响 sdLDL-C生成的重要因素；而CEPT 基因变异对 LDL 颗粒大小也有影响[12]。ApoB 基因等可调控 LDL-C 的清除效率而影响sdLDL-C的代谢，因此sdLDL-C 的生成和代谢可能受多个基因调控。此外有研究显示，他汀类药物能调控LDL-C颗粒大小，大剂量他汀类药物可以减少VLDL-C，将sdLDL-C转化为大的LDL-C；烟酸与贝特类药物也可以将sdLDL-C转为大颗粒LDL-C[13]。但目前尚不清楚通过调控改变LDL-C颗粒大小是否能减轻冠心病，退伍军人管理局的HDL-C干预试验(VA-HIT)用吉非贝齐治疗HDL-C低水平、LDL-C健康者，结果表明冠心病发生率明显减少，而LDL-C的含量无改变，MRI检测证实吉非贝齐使sdLDL-C水平下降，而LDL-C、HDL-C颗粒增大。糖尿病动脉粥样硬化干预研究(DAIS)表明采用非诺贝特治疗冠心病可使冠脉造影斑块缩小，LDL-C颗粒增大。有关调控sdLDL-C颗粒大小与心血管疾病发生的相关性及其机制研究还有待进一步发展。

2 sdLDL-C与冠心病的相关性及临床应用

2.1 sdLDL-C与冠状动脉心脏疾病(CHD) 近年来大量的研究报道sdLDL-C与冠心病的发生密切相关，并相继有研究者提出可将sdLDL-C作为冠心病的新的独立危险因素。Masumi 等[14]采用直接定量测定法对比173例男性患者、74例女性患者与健康者sdLDL-C水平的差异，探讨sdLDL-C与冠性病的相关性，实验表明绝经后女性冠心病患者比男性冠心病患者有较高的sdLDL-C 水平，差异有统计学意义(P<0.05)。冠心病患者实验组与对照组比较(46.8%和男性11.4%，35.1%和女性8.8%)，差异也有统计学意义(P<0.05)，且独立于LDL-C、TG、HDL-C等常规监测指标。Liansheng等[15]使用肝素-镁沉淀法定量检测sdLDL-C水平，探究sdLDL-C监测CHD的临床应用。建立146例CHD患者与2型糖尿病(T2DM)，46例心律失常患者疾病组和161例无冠心病相关疾病的健康对照组，采用SPSS软件分析sdLDL-C水平及其他血脂异常项目在不同疾病组和健康对照组的差异，结果显示sdLDL-C水平较高的患者，TC、TG在CHD中的含量高于健康对照组及其他无相相关疾病对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。CHD患者的HDL-C的水平显著低于健康对照组及其他无关疾病对照组，差异也有统计学意义(P<0.05)，表明血清sdLDL-C定量检测对CHD具有临床重要价值，尤其是有CHD和糖尿病并发的患者。

2.2 sdLDL-C与稳定性心绞痛(SAP) 有学者研究表明，大多数SAP患者通常伴有糖尿病等并发症，血脂多为异常，sdLDL-C 含量也较高。Tsai等[16]采用自动化酶法测定经核磁共振动确诊AS的4 387例SAP患者组和健康对照组的sdLDL-C及LDL-C，并通过Cox回归分析预估调整了种族、性别、收缩压、高血压药物的使用、HDL-C和TG等因素以后8.5年内发生冠心病的风险概率，结果表明高水平sdLDL-C是血糖正常个体发生冠心病的重要危险因素。顶部的sdLDL-C四分位数显示冠心病事件的风险较高(危险比2.41，P=0.003 7)，与本底模型比较，LDL-C的风险较低(危险比1.75，P=0.019)。而LDL-C < 2.57 mmol/L的变量模型，sdLDL-C评估冠心病事件的发生风险仍较高(危险比2.37，P=0.012)，与冠心病风险高度相关。Arai 等[17]建立30～79岁确诊无心血管疾病病史的2 034例患者(968例男性，1 066例女性)作为研究对象，定量测定LDL-C和sdLDL-C的含量变化，并进行11.7年的随访研究。在随访期间116例患者发生了心血管疾病，sdLDL-C水平升高，部分患者出现SAP症状；采用比例风险回归模型调整年龄、高血压、糖尿病、使用降脂药物、身体质量指数、吸烟和酗酒等因素后进行计算，发现sdLDL-C水平升高四分位数分别与心血管疾病的风险增加显著相关。Florentin 等[18]检测经冠状动脉造影并予冠状动脉内注射乙酰胆碱确诊为冠状动脉痉挛患者的sdLDL-C水平，实验结果显示，冠状动脉痉挛患者sdLDL-C水平显著升高，其中16 例经治疗6个月无心绞痛发作的患者sdLDL-C显著降低，显示sdLDL-C 与冠状动脉痉挛相关，其机制可能是由 sdLDL-C致氧化应激增强导致冠状动脉内皮损伤。

2.3 sdLDL-C 与急性冠状动脉综合征(ACS) 冠状动脉粥样斑块主要由纤维帽(CA-IMT)和脂质核心构成，CA-IMT的厚度和脂质核心的大小是维持斑块稳定性的重要因素。在斑块周边的CA-IMT是潜在凝血系统与脂质核心分开的重要屏障，而被包裹在中央的脂质核心含有大量的强促凝物质，一旦斑块破裂，脂质核心接触血液，释放促凝因子，导致血栓的形成，成为AS的重要诱因。Shoji等[19]研究了326例与血脂异常相关疾病的患者，包括糖尿病、高血压、慢性肾脏疾病、吸烟者。连续定量监测其sdLDL-C水平，通过高分辨率B超检查斑块外围CA-IMT的大小。单因素分析证实CA-IMT为显著相关的sdLDL-C定量(R=0.441,P<0.001)，其次是ApoB、LDL-C、非HDL-C、TG。HDL-C和载脂蛋白A1与CA-IM呈负相关。研究结果表明，sdLDL-C是颈动脉粥样硬化的血脂指标中最好的标记因子，可作为动脉粥样硬化性疾病的风险因子。

2.4 sdLDL-C 与冠状动脉病变程度 Shen等[20]研究了sdLDL-C在CHD的严重程度的临床意义，大于65岁确诊为缺血性脑梗死患者为实验组，以健康者作为健康对照组，所有研究对象进行动脉狭窄超声彩色多普勒和定量测定血清sdLDL-C水平，实验结果表明，149例患者根据动脉狭窄分布情况分为：无(N=61)或轻度(30例)、中度(34例)、重度(N=24)动脉狭窄，而sdLDL-C水平随着狭窄程度分别为(0.54±0.19)、(0.71±0.18)、(0.98±0.19)、(1.32±0.17)mmol/L，可见动脉狭窄越严重，机体sdLDL-C水平越高。Spearman等级相关分析显示，sdLDL-C水平与动脉狭窄程度呈正相关(r=0.411，P<0.001)，Logistic回归分析显示sdLDL-C水平可作为颈内动脉狭窄的独立危险因素(P=0.041)。

3 小 结

众多研究表明,与传统的血脂监测项目比较，sdLDL-C具有更强的促血管内皮细胞损伤、机体氧化应激性、诱发人体血栓素的合成从而导致血栓等作用，致AS作用更明显，与冠状动脉痉挛、心绞痛、ACS及冠状动脉狭窄程度等显著相关。作为新发现的致AS的危险因素，sdLDL-C对心血管系统疾病的预测能力备受关注，国内外已有大量的流行病学、回顾性及前瞻性地研究sdLDL-C 与冠心病的相关性。目前有关sdLDL-C的临床实践应用仍处于研究阶段，sdLDL-C检测项目的开发和开展具有较大的应用前景，对实现冠心病的早期发现及预防具有重要的临床意义。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.12.063

A

1672-9455(2015)12-1804-03

2014-12-22

2015-02-18)

△通讯作者，E-mail:pannengke_zy@163.com。