不同时间窗重组组织型纤维蛋白酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死合并糖尿病的疗效评价

尹航 张佩兰

作者单位: 300193天津中医药大学(尹航) ;天津市环湖医院神经内科(张佩兰)

不同时间窗重组组织型纤维蛋白酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死合并糖尿病的疗效评价

尹航 张佩兰

作者单位: 300193天津中医药大学(尹航) ;天津市环湖医院神经内科(张佩兰)

【摘要】目的评价重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓治疗不同时间窗急性脑梗死合并糖尿病患者的疗效。方法回顾性分析2013年6月至2014年6月，环湖医院神经内科十七病区收治的急性脑梗死合并糖尿病行静脉溶栓治疗的患者344例，根据发病至治疗时间(onset to treatment time，OTT)分为＜3 h组(n=152)，3～4.5 h组(n=104)，4.6～6 h组(n=88)，分别观察静脉溶栓前、溶栓后24 h美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分以及改良Rankin评分(modified Rankin Scale，mRS)。结果静脉溶栓前及溶栓后24 h，3组患者NIHSS评分比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。发病后90 d对3组患者进行改良Rankin评分，＜3 h组152例患者中神经功能预后良好者100例(65.7%)，预后不良者52 例(34.2%)，死亡0例(0%) ; 3～4.5 h组104例患者中神经功能预后良好者24例(23.1%)，预后不良者80例(76.9%)，死亡4例(3.8%) ;4.6～6 h组88例患者中神经功能预后良好者28例(31.8%)，预后不良60例(68.2%)，死亡4例(4.5%)。3组患者神经功能预后情况两两比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论急性脑梗死合并糖尿病患者经rt-PA静脉溶栓近期治疗效果及远期效果均随OTT延长而降低，对于急性脑梗死合并糖尿病患者在时间窗内OTT越短，患者获益越大。

【关键词】急性脑梗死;糖尿病;静脉溶栓;时间窗;治疗效果

项目来源:天津市科学技术研究与发展指导计划项目(编号: 13ZCZDSY01600)

E-mail: peilanzhng@ sina.com

急性脑梗死是危害人类健康的严重疾病之一，由于临床上缺乏有效的治疗方法，其病死率和致残率都很高。脑梗死的危险因素众多，病情严重程度和预后程度不一，在可干预因素中，糖代谢异常是脑梗死的危险因素［1］。有资料显示其并发脑梗死的相对危险程度是非糖尿病患者的2～3倍［2］。超早期静脉溶栓治疗急性脑梗死能够开通闭塞的血管，恢复缺血脑组织的血流，抢救缺血半暗带，减轻对脑组织的损害，改善神经功能缺损［3］。回顾性分析2012年6月至2013年6月收治的糖尿病合并急性脑梗死患者在不同时间窗进行静脉溶栓的疗效。

1　资料与方法

1.1一般资料回顾性分析在天津市环湖医院神经内科十七病区收治的糖尿病合并急性脑梗死行静脉溶栓治疗的患者344例，OTT均在6 h以内，且患者及家属均签署了《急性脑梗死静脉溶栓知情同意书》。其中男208例，女136例;年龄35～80岁，平均年龄(62.3±24.5)岁;前循环梗死236例，后循环梗死108例;其中合并高血压患者180例，既往心房纤颤病史36例。3组患者性别比、年龄、既往病史、梗死面积差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2纳入标准(1)年龄18～80岁; (2)临床考虑为缺血性卒中，并引起可评估的神经缺损。如语言、运动功能、认知、凝视障碍、视野缺损及视觉忽视; (3)卒中症状持续至少1 h无明显改善; (4)确认核实发病时间在4.5 h以内; (5) NHISS评分≥4分; (6)脑CT排除颅内出血，且无早期大面积梗死改变; (7)患者本人或家属能够在短时间内签署静脉溶栓治疗知情同意书的。

1.3排除标准(1)昏迷或严重的卒中症状(NHISS ＞25) ; (2)发病时伴有癫痫发作; (3) 3个月内有卒中史或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征; (4)仅有轻微的功能缺失且很快恢复(如TIA) ; (5)体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)的证据; (6)已知有颅内出血病史或怀疑颅内出血(包括可疑蛛网膜下腔出血)，近3个月头颅外伤史，近3周有胃肠或泌尿系统出血，近2周内进行外科手术，近1周有在不易压迫止血部位的动脉穿刺; (7)有明确的心、肝、肾功能不全史，糖尿病合并肾病，视网膜病变，糖尿病足等并发症，糖尿病症状存在且随机血糖≥16 mmol/L; (8)严重神经系统损害的病史(如肿瘤、动脉瘤、动静脉畸形颅内或脊髓手术) ; (9)出血性视网膜病或其他出血性眼部疾病; (10)已口服抗凝药，且INR＞1.5; 48 h内接受过肝素治疗(APTT超出正常范围) ; (11)急性胰腺炎、已证实的溃疡性胃肠炎(3个月内)或严重肝脏疾病，如肝功能衰竭、肝硬化、门静脉高压等; (12 )妊娠期; (13 )血小板＜1 000 000/mm3，血糖＜2.7 mmol/L; (14)血压:收缩压＞180 mm Hg或舒张压＞100 mm Hg; (15)合并严重的晚期或终末期疾病或任何其他情况，治疗的风险超过其益处; (16)正在服用抗血小板凝集类药物(阿司匹林、氯吡格雷等) ; (17)不合作(有排尿困难史或高龄患者，溶栓前不同意保留尿管)。

1.4方法对于入选患者均行头颅CT检查，以排除脑出血。并在治疗前急查血常规、凝血四项、指血血糖、心电图。3组患者除常规予以降压、降糖、降脂、清除氧自由基、脱水降颅压、保护胃黏膜等对症治疗外，均将德国Boehringer Imgelhem制药公司生产的阿替普酶(rt-PA)按0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)用250 ml 0.9%氯化钠溶液配制，分别将10%剂量在1 min内静脉推注，剩余剂量至少在1 h内持续静脉点滴输毕。溶栓过程中，患者若出现剧烈头痛、严重心律失常、体温升高、意识不清、急性血压升高或下降、剧烈恶心、呕吐等症状，应立刻停止溶栓治疗，并及时行头颅CT、心电图等相关检查，明确是否颅内出血等不良反应。溶栓治疗后3组患者均接受心电图、心脏彩超、颈部动脉彩超、颅内外血管MRA/CTA、TCD等检查，以寻找病因，病因分型参照中国缺血性卒中亚型(CISS)标准。

1.5疗效评估患者入院后接受静脉溶栓前，由神经内科医师采用NIHSS评分标准进行神经功能缺失情况评定，并于溶栓后24 h重复评定。并在发病后第90天进行随访，采用改良Rankin量表(mRS)进行神经功能预后评分，0～2分为神经功能预后良好，3～5分为神经功能预后不良，死亡患者记6分。

1.6统计学分析应用SPSS17.0统计软件，计数资料采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，计量资料以±s表示，采用秩和检验和采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1溶栓前、后3组患者NIHSS评分比较溶栓前及溶栓后24 h 3组患者NIHSS评分比较，差异有统计学差异(P＜0.05)。见表1。

2.23组患者90 d mRS评分比较静脉溶栓后90 d 对3组患者进行mRS评分，＜3 h组152例患者中神经功能预后良好100例(65.8%)，预后不良52例(34.2%)，死亡0例(0) ; 3～4.5 h组104例患者中神经功能预后良好24例(23.1%)，预后不良80例(76.9%)，死亡4例(3.8%) ; 4.6～6 h组88例患者中神经功能预后良好7例(31.8%)，预后不良15例(68.2%)，死亡4例(4.5%)。3组患者静脉溶栓后90 d mRS评分两两比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2、3。

表1　3组患者静脉溶栓前及溶栓后24 h NIHSS评分比较分，±s

表1　3组患者静脉溶栓前及溶栓后24 h NIHSS评分比较分，±s

组别　＜3 h组(n=152)　3～4.5 h组(n=104)　4.6～6 h组(n=88)溶栓前10±4　11±4　11±4溶栓后24 h　8±4　8±4　8±4 t值3.209　2.387　2.042 P值0.002　0.021　0.048

表2　3组患者静脉溶栓病后90 d mRS评分比较　例(%)

表3　3组患者静脉溶栓后90 d mRS评分两两比较例(%)

3　讨论

循证医学已证实溶栓治疗应作为急性缺血型卒中超早期治疗的首选方法［4］。急性脑梗死后在时间窗内进行有效的静脉溶栓能使闭塞的血管再通，迅速恢复脑梗死病灶周围缺血半暗带的血液供应，从而挽救该区域的脑组织，使其神经细胞存活并恢复正常的生理功能［5］。因此，急性脑梗死静脉溶栓的时间窗是决定溶栓成败的一个至关重要的因素。1996年美国食品药品管理局(FDA)批准应用rt-PA静脉溶栓仅限于发病3 h之内的急性脑梗死患者［6］，NINDS溶栓研究的结果证实，即使在3 h之内也是越早疗效越好［7］。欧洲ECASSⅠ试验的临床研究结果证实，发病3 h内使用rt-PA治疗急性脑梗死能使患者获益［8］。ECASSⅢ［9］试验还证实，rt-PA溶栓的时间窗可以延长到4.5 h，患者也可获益。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010［10］推荐意见指出:对缺血性脑卒中发病3 h内(Ⅰ级推荐，A级证据)和3～4.5 h内(Ⅰ级推荐，B级证据)的患者，应根据适应证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。尽管时间窗是目前溶栓入选的主要限制因素，但确定时间窗的依据是该时间内可逆性缺血半暗带的存在，它不仅取决于治疗时间，还受侧支循环、梗死部位缺氧耐受能力等其他因素的影响，这些因素在不同的患者存在极大的个体差异，因而时间窗也应因人而异。在临床上，还有一些难以明确发病时间的患者，如许多患者在睡醒后发现或跌倒后被他人发现发生卒中，如能更准确地评估此类患者是否合适静脉溶栓，将有更多患者从rt-PA治疗中获益。近年来随着影像学评估技术的发展，综合应用灌注加权成像(PWI)及弥散加权成像(DWI)技术，有助于评估发病超过经典时间窗患者缺血半暗带的存在与否［11］，从而更加准确地筛选溶栓的患者，也使静脉溶栓的时间窗进一步扩展。这一因素并不影响预后，考虑可能与所有患者时间窗掌握比较严格有关。本组资料可以看出，OTT越长神经功能缺损程度越重，脑梗死体积大，出血性转化率高，表明随着溶栓时间窗的延长获益较少。目前各国指南关于时间窗的问题尚未得出一致结论。本组资料显示，发病到用药时间在6 h以内静脉溶栓不论短期效果还是长期均获益，但OTT越短获益越大。同时ECASSⅡ［12］试验也得出，即使是发病时间在3 h之内，也是越早溶栓效果越好。

在各系统疾病合并急性脑梗死患者溶栓后效果评价方面，国内外尚未得到相同结论。但已有研究表明，血糖持续增高可能预示急性脑梗死患者静脉溶栓后预后不佳［13］。Lees等［14］发现糖尿病使静脉溶栓效果获益降低。血糖增高时血脑屏障的通透性明显增加，在并发急性脑梗死时，一方面在缺血缺氧的情况下，无氧酵解产生的乳酸在脑内蓄积引起酸中毒，从而引起细胞膜上的离子通道发生改变导致血脑屏障的通透性增高，可以引发恶性脑水肿;另一方面，高血糖促进基膜的破坏，使血脑屏障通透性增高，加重脑组织的损伤，增加出血转化的发生，对患者预后不利。Garg等［15］发现，高血糖导致脑再灌注下降，使梗死后边缘缺血区域血液循环量下降，促进缺血半暗带区细胞死亡并使其进展为梗死区。糖尿病患者脑组织内较高的葡萄糖含量不仅可以诱导酸中毒促进脑梗死体积的增加，也可以引起红细胞变形能力降低不能在急性期建立有效的侧支循环，加重脑梗死，使溶栓后神经功能恢复受到影响甚至加重。

总之，影响静脉溶栓治疗急性脑梗死的因素还有很多，对于合并糖尿病的患者来说，越早接受溶栓治疗，神经功能恢复的机会越大。准确地评估患者是否合适溶栓，特别是对于合并糖尿病的患者，可以为提高急性脑梗死疗效提供有效地证据。本资料患者数量有限，故还需要进一步扩大样本量，使结果更客观、更具临床指导意义。

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(收稿日期:2014－12－10)

通讯作者:张佩兰，300193天津市环湖医院神经内科;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.07.010

【文章编号】1002－7386(2015) 07－0997－03

【文献标识码】A

【中图分类号】R 743.33