结直肠癌肝转移综合治疗新策略

王伟军 胡志前

（第二军医大学附属长征医院 上海 200003）

结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CRLM）是结直肠癌在进展中最容易发生的生物学事件之一。有15%~25%的结直肠癌患者在确诊时即伴有肝转移，另有15%~25%患者在原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶无法获得根治性切除。肝转移也是结直肠癌最主要的致死原因之一[1]。在结直肠癌死亡患者的尸体解剖中，发现约1/3患者肝脏是唯一的转移部位[2]。某些临床病理因素，如伴有肝外转移、肝转移瘤＞3枚、肝转移前无瘤生存期＜12个月等，与结直肠癌患者的不良预后相关[3-7]。因此，CRLM治疗在结直肠癌治疗中有非常重要的作用，这也引起了国际医疗界的重视。例如，欧洲成立了结直肠癌转移治疗组并制定了关于诊治CRLM的共识意见。英国、加拿大和西班牙均推出专家共识[8-10]。在我国，由中华医学会外科学分会胃肠外科学组、结直肠肛门外科学组和中国抗癌协会大肠癌专业委员会于2008年联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》草案，2010年修订后发布了《指南》的正式版[11]；2013年再次总结国内外先进经验和最新进展对《指南》进行了修订[12]。

虽然，这些“指南”及“规范”对我国CRLM诊治的规范化和科学化非常有益，但由于目前我国各地医疗水平参差不齐，有些临床医生因为认识不够，在执行过程中出现偏差；有些因为医院各科室配置不齐全或医疗水平不相当，使“指南”及“规范”建议的诊疗措施无法实施；有些因为患者经济水平，迫使选择“指南”及“规范”中3类或4类推荐的诊疗措施。这些因素均导致我国CRLM患者，尤其是中西部欠发达地区患者的治愈率不能大幅提升。有鉴于此，笔者综合总结能在我国广大医院开展实施的针对CRLM的治疗策略。

1 手术切除

尽管CRLM的治疗方法有多种，但手术切除仍是唯一有可能的治愈手段[13-14]。有研究报道，CRLM切除术后患者5年生存率为20%~58%，10年为18%~27%，而未经手术切除的CRLM患者，中位生存期仅6~12个月[4,15]。国内多项对CRLM手术切除预后情况的研究也得出了类似的结果。复旦大学附属中山医院对不同方法治疗的669例CRLM患者的生存情况进行研究，发现手术组生存率明显优于非手术组，中位生存期达37个月，而介入组、化疗组、介入加化疗组及局部治疗组的生存率相仿，中位生存期为12~26个月[16]。北京大学人民医院对118例CRLM患者的回顾性研究发现，肝转移灶切除组1、3、5年生存率均明显优于化疗组、肝导管治疗组和未治疗组（P均＜0.01）[17]。大量研究证实，无论国外还是国内大部分三甲医院，医生均已接受手术切除是CRLM最有效也是唯一有可能治愈的方法这一理论。因此，我们认为应该加强各地区间的医疗合作与交流，让更多基层医院的医生能了解国内外最新的医疗进展，从而使更多的患者能从中获益。

随着肝切除技术的进步、对肝脏解剖认识的深入及新辅助化疗疗效的提高，手术切除CRLM对肝转移灶的大小、数目、部位和分布等的要求已经降低，适应证也在不断扩大。目前关于CRLM的手术方式，多数学者主张选择非解剖性肝切除，而不强调大范围的解剖性肝切除。尤其是肝转移灶数目多、分布广，预计残肝体积过小甚至无法实施解剖性肝切除者，选择非解剖性肝切除可提高肿瘤的可切除率，降低术后肝功能衰竭发生率，且不增加术后肿瘤复发率[18]。即使术后再发生肝转移，仍有可能手术切除。由于肝脏解剖位置特殊，转移瘤与肝内重要血管关系密切，常无法达到手术切缘大于1 cm的标准，但只要保证手术切缘阴性，即可实现根治性切除[19]。伴有可切除的肝门部淋巴结转移或肝外转移灶（主要是肺部和腹腔）的肝转移也应积极手术切除，同时切除肝门部淋巴结和肝外转移灶[20]。

目前，对可切除的CRLM是同期切除还是二期切除仍未达成共识。同期切除的优点显而易见，患者费用少、一次手术的创伤小、患者术后生活质量高。但其在手术并发症、死亡率、术后无瘤生存率、总生存率和中位生存时间等方面均未显现优势[21-22]。因此，对于CRLM手术时机的选择还需从原发病灶情况（部位、是否有出血、梗阻或穿孔）、转移灶情况（位置、大小、数目或与肝重要血管关系）、患者情况（身体耐受、经济情况）以及医院相关科室医疗水平等多方面综合考虑。目前，另一种手术时机正受到人们越来越多的关注，即先切除肝转移灶，再切除结直肠癌原发灶，也称“颠倒模式”或“live fi rst approach”。这种手术时机的选择能有效降低肝转移灶的进展和新辅助化疗对肝脏的毒副作用对二期手术的影响。同时，原发灶（主要是直肠癌）能在一期手术后获得更多的治疗（放、化疗），从而为根治性切除原发灶争取更多机会。由于该模式只有少数研究证实其5年生存率为31%~41%，术后并发症和死亡率分别为50%和6%，中位总体生存期40（19~50）个月[23-25]，但因缺乏与传统治疗模式相比较的高级别循证医学证据，仍需进一步的临床研究验证。

CRLM是一种特殊类型的亲脏器转移，但彻底切除治愈的可能性较大，切不可放弃，对于有条件的医院，也可以选择肝移植术和微创手术治疗CRLM。自2005年以来，我们应用腹腔镜手术同时治疗结直肠癌伴孤立性肝转移灶，疗效满意[26]。但无论选择何种手术方式，一定不能因为过分强调切除肝转移灶而忽略手术安全性。现在对CRLM的切除标准已转变为强调R0切除和切除肝转移灶后有足够肝脏剩余。我们在保证手术疗效的同时，也要兼顾剩余肝脏能否维持正常的肝脏功能，切忌因“切”而切，最终因小失大，得不偿失。

2 新辅助化疗和辅助化疗

与术后辅助化疗相比，术前新辅助化疗的优点包括对微小转移灶能尽早杀灭，判断肿瘤对化疗的反应（具有预后价值，有助于制定术后化疗方案），对那些早期进展患者可以避免局部治疗。但是，新辅助化疗也有一些缺点，如化疗引起的肝损伤，错过了“手术机会的窗口期”，可能因为肿瘤早期进展、也可能因为化疗获得完全缓解而使手术切除范围的确定变得异常困难[2,27-28]。最近一项研究表明，CRLM患者接受新辅助化疗后，尽管CT显示获得完全缓解，但对原来肿瘤部位进行病理检查后发现，在大多数的原转移瘤部位仍有存活的肿瘤细胞[29-30]。因此，在新辅助化疗过程中，应对肿瘤（原发灶及转移灶）进行积极评估，各科医生（肿瘤内科、影像学及外科）与患者之间应进行密切和有效沟通，制定个体化治疗方案，寻找最佳手术干预时机。

虽有研究认为术后辅助化疗能提高CRLM患者生存率并降低肿瘤复发率[30]，但因缺少大样本、前瞻性、随机对照研究支持，其疗效仍未能获得广泛支持。日本一项研究证实，辅助化疗价值有限，对于少于2个危险因素的肝转移患者（转移灶数目＞4枚和最大直径＞5 cm、原发灶穿透脏层腹膜或直接侵犯其他组织器官、有淋巴结转移），术后辅助化疗并未提高无瘤生存率和总生存率[31]。另一项回顾性研究分析2003年至2014年间1 607例只接受术前新辅助化疗和肝切除与1 785例接受或不接受术后辅助化疗的CRLM患者的术后死亡率、并发症发生率及5年生存率（0~5%比0~4%），发现组间差异无统计学意义，说明术后辅助化疗并不能使CRLM患者生存获益。因此，对于术后辅助化疗仍有待更进一步研究证实其在CRLM治疗中的疗效。

有70%的患者在确诊CRLM时，已失去立即切除肝转移灶的最佳时机，针对这类患者，需要转化治疗，为其争取最大限度的治疗。转化治疗是指不可切除的CRLM经过治疗后重新获得切除机会，与新辅助化疗概念既有联系又有区别，主要包括降低肿瘤负荷和增加残肝体积方面的治疗措施[18]。在治疗方案的选择上与晚期结直肠癌的姑息治疗有所不同，对于潜在可切除的CRLM，应尽可能早期给予疗效高的化疗方案，争取更多的手术机会，推荐给予4个周期一线方案的全身化疗联合分子靶向治疗[32]。而当不可切除CRLM经过转化治疗后转化为可切除时，应立即进行手术，以期获得最佳治疗效果。

目前，化疗方案中加入分子靶向药物正逐渐成为治疗CRLM的一个研究热点。有多项研究显示，在mFOLFOX6或FOLFIRI化疗方案中加入西妥昔单抗能明显改善CRLM患者的肿瘤反应率、总体生存率、无进展生存期及R0切除率[33-34]。KRAS野生型的CRLM患者对这种联合化疗方案有显著获益，而KRAS突变型患者则对mFOLFOX6或FOLFIRI加入贝伐珠单抗的化疗方案更有效[36]。ML18147研究也证实，KRAS基因突变对贝伐珠单抗联合mFOLFOX6或FOLFIRI的疗效没有影响[37]。

3 局部治疗

对于不可切除的CRLM患者，如在新辅助化疗后仍不能达到手术切除条件或受限于经济条件无法行新辅助化疗，可以选择一项或多项局部治疗，从而延长生存期、延缓疾病进展，甚至缩小转移灶为手术切除创造条件。目前针对CRLM的局部治疗主要有射频消融、微波消融、肝动脉灌注化疗等。单独使用射频消融治疗CRLM患者的生存率仅略微高于其他非手术治疗者，故目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发治疗[38]。有综述对18项研究进行分析，发现射频消融可以明显改善患者的无进展生存，而总体生存方面尚无定论[39]。微波消融是用专门的治疗针（微波天线或微波“刀头”）经皮肤穿刺进入肝脏肿瘤内，发出高于900 MHz的微波使组织中的水分子产生振动并摩擦发热，从而使局部组织凝固坏死。由于该法具有创伤小、安全性高及并发症率低等优点，从1999年首次报道用于CRLM治疗以来[40]，已在临床上得到越来越多的应用[41-42]。有研究报道，与全身化疗相比，肝动脉灌注化疗合并或不合并全身化疗，在不可切除的CRLM患者中伴有更高的肿瘤反应率，且肝转移灶无进展生存时间延长，但在总体生存方面有无优势没有明确定论[43]。一项荟萃分析认为，肝动脉灌注化疗的有效率低于全身化疗，但接受这两种治疗方法患者的生存时间差异无统计学意义[44]。

4 多学科综合治疗

多学科综合治疗（multi-disciplinary treatment，MDT）顾名思义即由多学科专家围绕某一病例进行讨论，在综合各学科意见基础上为患者制定出最佳的治疗方案。目前针对CRLM的治疗，要求由外科学、肿瘤内科学、放射学和病理学专家组成的多学科小组共同决定治疗方案[45]。经MDT讨论后治疗的CRLM患者的3年和5年生存率明显高于未经MDT讨论 治疗的CRLM患者（分别是67.5%和54.1%，49.9%和43.3%）[46]。MDT模式的应用，可使部分初诊时无法切除的肝转移灶，经综合治疗后转为可切除；使部分只能姑息性治疗的患者转为根治性治疗；使部分患者的预后得到改善。MDT的重要作用体现在更精确的疾病分期、较少的治疗混乱和延误、更个性化的评估体系、更好的治疗衔接、提高生活质量、最佳的临床和生存获益。

综上所述，CRLM的治疗正随着外科手术技术的长足进步、化疗药物的不断优化、疾病机制的深入研究、医疗器材的持续更新以及医疗模式的逐步完善而获得了极大的改善。但是，对于国内广大一线首诊医生，仍然需要不断学习先进的医疗技术和知识，只有这样，才能使更多CRLM患者获得更好的治疗。

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