儿童肺炎支原体感染流行病学、临床特点、发病机制及治疗研究进展

付晓燕，辛徳莉，秦选光

(1首都医科大学附属北京朝阳医院，北京100020;2首都医科大学附属北京友谊医院)

支原体是一类缺乏细胞壁、呈高度多形性、能通过滤菌器、可在无生命培养基中生长繁殖的最小原核细胞型微生物。支原体为胞外寄生菌，较少侵入血液及组织内，通过其特殊的结构，紧密地黏附于易感宿主细胞膜的受体上，可逃避黏膜纤毛的清除作用及吞噬细胞的吞噬作用，并吸取自身所需要的营养，同时释放有毒的代谢产物，使宿主细胞受损。支原体的侵袭力主要与其表面结构、荚膜及侵袭性酶等相关。其表面结构主要为黏附素及辅助蛋白，是支原体黏附与定植于呼吸道或生殖道上皮细胞的结构，也是其致病的基础。肺炎支原体(MP)是儿童和青少年社区获得性肺炎的常见病原，其感染率在儿科有逐年增加趋势。MP感染靶器官常见为肺，表现为MP肺炎。但近年来MP感染引起的各种肺外并发症亦被广泛关注，累及多个器官、系统，临床表现多样。本文就MP病原学、流行病学特点、临床表现、发病机制及治疗等方面的研究进展作一综述。

1 流行病学

MP仅寄生于人类，传染源是患者及携带者，由感染者的鼻、咽、喉、气管等分泌物中排出，借飞沫或气溶胶而传播。MP肺炎以5～9岁年龄组儿童为发病高峰，但近年发病年龄有小龄化趋势，不乏有新生儿MP肺炎报道。MP为全球性分布，所致疾病无地区特异性，发病季节不明显，平时散发，寒冷季节发病率略高，占住院肺炎的10%～20%［1］。

2 临床表现

MP肺炎发病率占所有小儿肺炎的20% ～40%。MP经飞沫传播侵入人体后黏附于呼吸道黏膜表面，并由上呼吸道逐渐向下呼吸道蔓延，引起喉炎、气管炎、支气管炎，重症导致肺炎;还可通过血运到达肺外器官引起肺外并发症，累及神经系统、血液系统、循环系统等多系统，引起相应的疾病。

2.1 呼吸系统症状 一些文献报道将近50%的MP感染患者存在呼吸道疾病。最常见的表现包括:头痛、喉咙痛、发热、寒战、肌肉痛和全身不适等。MP肺炎临床表现轻重不一，重症病患常急性起病，高热不退，出现呼吸困难、百日咳样咳嗽，经大环内脂类药物治疗效果欠佳。肺部X线常表现为单侧或双侧大叶肺部实变，合并胸腔积液，轻症感染或无症状在成年人较常见。

2.2 肺外并发症 据文献报道，将近25%感染支原体的住院患者，在病程中有肺外并发症表现。它可以发生在肺部表现之前、之中及之后，或者完全没有肺部病变，表现多种多样［2］。具体如下:①中枢神经系统:根据近10 a国内外不完全资料显示，MP引起的中枢神经系统疾病中住院患儿占7%，国内报道发病率为2.6%～4.8%，也有报道仅有0.1%的患儿出现神经系统症状［3］。出现神经系统症状者以MP脑炎最常见，约占70%，其他还有格林巴利综合征、急性播散性脑脊髓膜炎、多发性神经炎、无菌性脑膜炎或脑炎、瑞氏综合征、脑出血、脑梗死等。临床表现因病变程度以及部位不同而异，主要表现为高热、惊厥、头痛、头晕、昏迷、呕吐、脑膜刺激征、局灶性神经体征(颅神经障碍、共济失调、瘫痪、舞蹈手足徐动等)，部分患者出现精神行为异常。②血液系统:血液系统损害以溶血性贫血为多见，儿童发生率高于成人。MP感染的患者中33%～76%有冷凝素升高。冷凝素对红细胞有细胞毒作用，也可凝集淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和血小板。其升高常和亚临床或临床有症状的溶血性贫血相关［4］。此外，亦有报道称因MP感染而引起血小板减少症、再生障碍性贫血、反应性吞噬红细胞现象、阵发性血红蛋白尿、凝血功能障碍及DIC等。③心血管系统:支原体感染引起的心血管并发症的发病率为4%～5%，可表现为心肌炎、心包炎、完全性房室传导阻滞，甚至充血性心功能衰竭等。常见临床症状为胸闷、心悸等，心肌酶谱升高、心律失常等，有的损害严重，有的仅为一过性或症状轻微。近年来，有关MP感染与川崎病的关系已引起国内的关注［5］。此外，可引起心内膜炎，心内膜出现赘生物。MP所致心肌病，病理显示心房、心室内膜单核细胞浸润，超微结构改变与柯萨奇B3病毒所致病毒性心肌炎的动物模型相仿。④消化系统: 15%～25%的MP感染患儿伴有消化系统症状，大多为非特异性表现。如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等，常发生于疾病早期，通常持续时间较短，持续1周以上者少见。肝脾肿大也较常见，可出现肝功能轻—中度损害，经保肝治疗，往往大多数患者随肺部炎症的痊愈而趋于正常。个别患者可出现坏死性肝炎。此外，也有报道并发急性胰腺炎。⑤泌尿生殖系统:MP相关性肾炎，最常见的为急性肾小球肾炎综合征［6］，临床表现为肉眼血尿、蛋白尿、水肿、少尿、高血压、血清补体降低，类似链球菌感染后急性肾小球肾炎表现。此外部分患者可引起肾病综合征、IgA肾病、肾盂肾炎，少数严重患者可导致肾衰竭［7］。有文献报道MP相关性肾炎占同期住院急性肾小球肾炎的26.2%。⑥骨骼、肌肉系统:MP感染引起骨骼、肌肉系统异常，表现为非特异性肌痛、关节痛、关节炎，非特异性肌痛常见为腓肠肌痛，关节痛、关节炎常为大、中关节，如膝关节、肩关节等多关节症状，呈游走性，有学者称之为肺关节综合症。此外，MP感染还可引起骨损害、骨髓炎、横纹肌溶解。⑦皮肤、黏膜及其他:皮肤损害以皮疹为主要表现，形态多样，有红斑、斑丘疹、荨麻疹、过敏性紫癜等，其中斑丘疹和疱疹最多见。近年来，有报道伴渗出性多形性红斑的Stevens-Johnson综合征的报道。此外，MP感染还可引起中耳炎、外耳炎、骨膜炎，国外报道引起结膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎、视神经病变、视盘肿胀伴或不伴有永久失明等也较常见。

3 发病机制

3.1 MP对宿主细胞的直接接触损害 自20世纪60年代以后，陆续有动物模型、体外细胞及器官培养研究证实，支原体附着于呼吸道上皮细胞是其致病的前提条件。支原体与宿主细胞的紧密联系，可以保护它不被黏液纤毛系统清除，从而可以在附着处释放多种细胞毒素［8］。MP基因组小，缺乏超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，合成的过氧化氢、超氧化物基团以及宿主细胞产生的内源性毒性氧分子堆积于宿主细胞内，是MP重要的致病毒力因素，可使上皮细胞线粒体肿胀，发生空泡变性，宿主细胞的触酶失去活力、纤毛运动减弱停止乃至纤毛脱落消失、RNA及蛋白合成减少且功能受损，最终致宿主细胞溶解死亡。

3.2 MP感染引起的免疫损害

3.2.1 体液免疫损害 支原体感染后，机体产生特异抗体，主要包括IgM、IgG、IgE和黏膜表面的SIgA等，此为清除支原体的重要方式之一。但特异性抗体的清除能力有限，易引起反复感染造成相应组织的病理损害。其次，MP诱导呼吸道黏膜表面产生特异性MP-IgE，刺激肥大细胞、嗜酸性粒细胞等释放组胺、5-羟色胺等炎性介质，诱发支气管平滑肌痉挛，从而引起喘息、呼吸困难等表现，提示可能为哮喘的发病机制。此外，支原体体液免疫反应可能形成免疫复合物，沉积于关节、肾小球基底膜等部位，引起相应部位病变。

3.2.2 细胞免疫损害 细胞免疫主要与T细胞有关，按功能可分为辅助性T细胞(CD4)和细胞毒性T细胞CD8。CD4辅助性T细胞又可分为两个亚型，即Th1和Th2。Th1分泌IL-1、IL-2、IL-12、TNF-β等促炎症介质为特征，加强杀伤炎症细胞的细胞毒性作用。Th2产生IL-4、IL-5、IL-10等，促进抗体产生，介导体液免疫。MP感染患者CD4T细胞减少，CD8T细胞明显升高，CD4/CD8比值倒置，病情越重倒置越明显，病情恢复越慢。

3.2.3 自身免疫损害 MP的细胞膜糖抗原与多种宿主细胞膜(包括心、肝、肺、肾、平滑肌等多种组织)具有共同的抗原成分。MP感染后，机体会产生相应的自身抗体，发生交叉反应，形成免疫复合物，引起靶器官病变，出现累及相应肺外系统的损害。其发病机制目前仍不完全清楚，可能的机制［8］:①MP与宿主细胞具有某些相同或类似的抗原决定基因，或MP能修饰、改变某些自身抗原的结构而引起自身免疫应答。②MP的某些成分能非特异性或通过打破下调机制活化自身反应性T细胞和B细胞。③MP能非特异性地抑制或刺激巨噬细胞、淋巴细胞，从而发挥其对免疫系统的调节效应，其上调或下调细胞因子的表达和产生引起宿主免疫系统功能的紊乱。

3.2.4 免疫蓄积作用 临床流行病学研究发现，MP感染在10岁以上小儿发病率明显升高，且临床症状较重，而低年龄组小儿则多表现为无症状或轻微症状。动物实验表明，MP初次感染后10～14 d时组织出现显著病理改变，而再次感染MP，病理学改变通常在感染后3 d内即出现，提示MP感染后机体产生相应的免疫蓄积作用，对于再次感染的发生具有更为强烈的免疫应答作用。

3.2.5 免疫抑制作用 文献中曾有报道，MP感染急性期细胞免疫功能受抑制，表现为淋巴细胞对PPD(结核菌纯蛋白衍生物)刺激的反应性下降。另有学者的实验结果提示，MP感染时对B细胞的损害作用较T细胞大，观察到MP患者感染后13～18周血清中IgG水平下降明显，部分患者出现低蛋白血症表现，提示MP感染具有免疫抑制作用。

3.2.6 免疫逃避作用 Foy等［9］和Smith等［10］早在30多年前就发现，使用了像红霉素或四环素等有效的抗生素，MP仍可以从呼吸道分泌物中培养出来。现认为可能是由于MP细胞膜上的甘油磷脂与宿主细胞有共同抗原成分，可能会被误认为是自身成分而允许寄生，逃避了宿主的免疫监视，不易被吞噬细胞摄取，从而得以长时间寄居［11］。

4 治疗

MP对抑制微生物蛋白质合成的大环内脂类抗生素，作用于DNA旋转酶的的喹诺酮类抗生素及四环素类抗生素均敏感。但鉴于儿童的生理特点及药物的不良反应，四环素及喹诺酮类抗生素用于儿童支原体感染的治疗受到限制，大环内酯类抗生素成为临床MP感染的一线用药。MP感染病情较重的、致全身炎症综合征的患儿，在正规使用大环内脂类抗生素基础上，适时应用短程激素及大剂量丙种球蛋白能有效阻断SIRS的进程，防止器官功能障碍综合征(MODS)的发生［12］。近年来国内外多篇文献陆续报道临床分离出对大环内酯类抗生素耐药的MP耐药菌株［13～18］。德国报道，MP的耐药率为3%;日本的研究显示，2002～2006年MP的耐药率从5%增至30%以上;我国儿童MP的耐药率＞80%［19～24］;更进一步增加了儿童MP肺炎及其肺外并发症治疗的难度。目前，国内外多篇文献报道，四环素类抗生素米诺环素和多西环素对于8岁以上儿童耐药支原体感染有良好效果，8岁以下儿童目前尚无理想抗生素选择。此外，除针对支原体感染、免疫治疗和中医中药联合治疗等其他对症治疗外，纤维支气管镜介入治疗使肺不张复张的成功率大为提高，早期应用纤维支气管镜进行支气管肺泡灌洗治疗，能促进肺复张，改善预后，减少后遗症的发生［25］。

综上所述，MP感染不仅造成呼吸道损害，还会引起全身多脏器多系统的损害，临床中需警惕以肺外并发症为主要表现的MP感染，避免漏诊、误诊影响治疗及预后。MP感染所致肺外并发症的发生机制及有效的治疗等问题目前尚未完全解决，有待进一步深入研究。国内马红秋等［26］的报道，耐药MP感染与肺外并发症的发生有一定的相关性。近年来中国、日本、韩国、以色列等国家耐药支原体菌株的分离率增长迅速，耐药机制的研究尚未完全明确［27，28］。因此，临床开展儿童MP感染患者耐药基因的常规检测，可能对于支原体感染患儿进一步有效治疗、减少肺外并发症的发生，以及对于后期耐药MP感染的治疗及耐药机制的研究、耐药控制等均有一定的临床指导意义。

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