妊娠合并急性间歇性卟啉病一例报道并文献复习

张国瑞，戚庆炜，胡惠英，熊巍，楼伟珍，刘俊涛，杨剑秋

（中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院妇产科，北京 100730）

急性间歇性卟啉病（AIP）是一种罕见的血红素合成过程中酶缺乏所致的代谢性疾病，是一种常染色体显性遗传性疾病。该病发病率低，人群总体发病率约5／10万［1］，与妊娠关系密切。我科近期收治一例妊娠合并AIP 的病例。检索北京协和医院1980年至今仅有27例AIP 确诊患者，而妊娠合并AIP并顺利分娩的仅此一例，检索中文文献，仅有4例妊娠合并AIP病例报道。现将我科收治的这一例妊娠合并AIP报告如下，并对有关文献进行复习。

病历资料

患者30岁，G1P0，曾反复下腹痛、纳差、乏力、意识不清间歇性发作8 月，当时查血钠105.3～108.7mmol／L，予补钠、限水等对症治疗。随后患者出现一过性意识不清、嗜睡，伴手足抽搐，2 周后症状自行好转。此后患者每次月经前4～5d至月经结束即有上述症状发作。2008年8 月入院后在尿液中加入稀盐酸水浴煮沸，30 min 后变为紫红色，尿卟啉（-），尿卟胆原（＋），红细胞内锌卟啉6.2μg／gHb（正常0～4.7μg／gHb），发作期血钠130mmol／L，考虑为AIP。予避免诱因、给予高碳水化合物饮食、适当限水治疗。后患者AIP急性发作频率逐渐减少，2010年至今无发作。

2014年5月，患者自然妊娠，孕期平顺。孕期血红蛋白波动于87～96g／L，血尿素氮（7.33～9.56mmol／L）及肌酐（102～118μmol／L）水平略高于正常值，血钠正常。孕30周查尿卟胆原（＋）、红细胞内锌卟啉11.4μg／gHb，孕38 周查尿卟胆原（＋）、红细胞内锌卟啉14.8μg／gHb。孕38周时入院待产。入院后组织多科会诊，建议分娩方式以剖宫产为宜，围手术期应注意避免AIP急性发作的诱因，予高糖处理，避免使用诱发AIP 急性发作的药物等。于孕38周＋5在硬膜外麻醉＋蛛网膜下腔阻滞麻醉下行剖宫产术，娩一活男婴，Apgar评分好，体重2 700g。术前予10%葡萄糖500ml静脉滴注，麻醉前予50%葡萄糖40 ml静推，术后4h、8h、12h分别给予50%葡萄糖40ml静推。患者无腹痛症状发生。术后3d查尿卟胆原（＋）、红细胞内锌卟啉11.4μg／gHb。术后5d患者恢复良好，出院。

讨 论

卟啉病是血红素生成途径中特异酶缺陷导致卟啉或其前体在体内蓄积并引起组织损害的一组疾病。根据所缺陷酶的种类不同，卟啉病可分为7型。根据临床症状，可将卟啉病分为3大类：（1）以皮肤光过敏症状为主，包括迟发型皮肤型卟啉病、原卟啉病、先天性红细胞生成型卟啉病；（2）以神经症状为主，包括AIP、δ-氨基-γ-酮戊酸脱水酶缺陷型卟啉病；（3）皮肤及神经症状型，包括混合型卟啉病、遗传性粪卟啉病。AIP是较常见的一种卟啉病。

一、AIP的临床表现及诊断

AIP又称肝卟啉病，在1911年首次报道，人群总体发病率约5／10万［1］，但北欧瑞典发病率较高，可达100／10万［2］。

多数患者在20～40岁起病，男∶女＝2∶3。患者呈急性起病，反复发作。急性发作多有诱因，主要包括饥饿、饮酒、感染、月经和药物等。

AIP是由卟啉原脱氨酶缺乏引起，是一种常染色体显性遗传病，其基因定位于11q23［3］。患者体内卟啉原脱氨酶的活性明显减低，大约只有正常人的50%。带有致病基因的患者中，仅约有10%的患者有临床症状，即外显率约10%。由于患者体内卟啉原脱氨酶活性低，卟胆原（PBG）转化成羟甲基胆色烷减少，其反馈抑制作用减弱，从而导致δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）合成酶活性增强，使得ALA 及PBG 合成增加，尿中ALA 及PBG 排出增加。

ALA 及PBG 沉积于神经系统，从而导致不同的临床表现。常见的症状包括：（1）腹痛：是由内脏自主神经病变引起的胃肠痉挛所致，部位不定，多为剧烈绞痛，持续数小时至数天，可伴恶心、呕吐等，特征性的表现为顽固性便秘。（2）运动神经受累［4］：表现为肌无力，上肢累及多于下肢。（3）感觉神经受累［4］：类似于末梢神经炎的症状，如四肢疼痛、感觉减退等。（4）自主神经受累［4］：表现为心动过速、暂时性高血压。（5）中枢神经系统表现［4］：患者可有精神症状，如性格改变、精神错乱、幻觉、焦虑等；若累及下丘脑部位，可造成抗利尿激素分泌不适当综合征，表现为低钠血症；累及白质，可造成类似可逆性后部脑室综合征［5］的表现。

在急性发作期，患者尿中PBG 和ALA 大量增加，缓解期PBG 也有不同程度的增加［6］。对于疑诊AIP的患者，可行“晒尿试验”，尿中无色的PBG 在暴晒后转变为紫红色的尿卟啉或粪卟啉。

治疗方面，最重要的是去除诱因，禁用诱发本病的药物。因葡萄糖可抑制ALA 合酶的活性，高碳水化合物饮食有助于病情缓解和预防发作。国外常用正铁血红素治疗［7］，但国内尚无此类药物。

二、AIP对妊娠的影响

AIP对妊娠结局的影响尚不十分明确，一般可获得良好的妊娠结局。

妊娠合并AIP 的患者妊娠相关并发症的发生率并不增高。Brodie等［8］总结了1950年至1970年50例急性卟啉病的妊娠情况，其中包括39例AIP、3例混合型卟啉病和8例遗传性粪卟啉病。胎儿丢失率为13%，孕期有疾病急性发作的患者与无急性发作的患者比较，所娩新生儿体重更低。然而，Tolla◦nes等［9］总 结 了 挪 威1967 年 至2006 年 期 间80例妊娠合并AIP的175次单胎妊娠的病历资料，其中2例发生子痫前期，9例早产，23例新生儿为小于胎龄儿，1例新生儿死亡，1例胎死宫内，1例晚期流产，2例新生儿畸形。根据妊娠期AIP 急性发作的情况，分为未发作组（62次妊娠）和发作组（136次妊娠），两组与未诊断卟啉病的妊娠（2 275 317次妊娠）相比较，在先兆子痫／子痫、新生儿体重低于2 500g、早产、小于胎龄儿、新生儿畸形和分娩方式等方面，均没有统计学差异。

三、妊娠对AIP的影响

妊娠期和产褥期体内激素水平的变化、恶心呕吐致饥饿、药物应用等可能诱发AIP 的急性发作，重者可发生抽搐。但是，在严密监测病情变化的情况下，多数患者可获得良好的妊娠结局［10］。

在妊娠期和产褥期，AIP 急性发作率较背景人群显著升高。Brodie等［8］在1977年的研究发现，在妊娠期和产褥期，54%的AIP患者有急性发作，1例孕 妇 死 亡。Tolla◦nes等［9］在2011 年 的 研 究 中，68.7%的AIP、混合型卟啉病和遗传性粪卟啉病患者有急性发作。AIP 急性发作也可发生于产褥期。Marsden等［11］报道了8例妊娠合并AIP的病例，其中3例在产后6月内急性发作。

妊娠期AIP急性发作患者血尿卟啉代谢产物可能增多。Tolla◦nes等［9］的研究中，AIP、混合型卟啉病和遗传性粪卟啉病的90例患者共有198次妊娠，妊娠期未发作组患者尿ALA 平均4.2μmol／mmol肌酐，尿PBG 平均2.1μmol／mmol肌酐；妊娠期发作组患者尿ALA 平均6.7μmol／mmol肌酐，尿PBG 平均7.2μmol／mmol肌酐，作者未对此进行统计学比较，尚不清楚妊娠期尿ALA 与PBG水平与AIP 急性发作有无关系。鲜有文献报道妊娠妇女卟啉代谢产物的变化情况。Pischik等［12］报道了一例AIP 患者妊娠期血尿卟啉相关代谢产物的变化情况，患者妊娠期接受正铁血红素治疗，无AIP急性发作。该患者于孕9～10周尿中ALA、尿PBG、尿卟啉和尿PBG 含量最高，孕16周后降至最高峰的一半以下，产后一周相关产物的含量再次升高，约为最高峰值的一半。

四、妊娠合并AIP的处理

多数AIP患者可安全妊娠并获得良好的妊娠结局。检索国外文献资料［8-11］，发现AIP 患者的妊娠过程是安全的。对于已妊娠的AIP患者，不建议因担心AIP急性发作而终止妊娠。

妊娠前明确诊断AIP，有助于预防妊娠期AIP急性发作，Marsden等［11］认为在妊娠前未明确诊断的携带相关突变基因的无症状患者，与孕前已诊断AIP的患者相比，由于未能避免AIP 的诱发因素，更易于在妊娠过程中出现疾病发作。

妊娠期诊断初次发作的AIP 难度大。妊娠期初次发作的AIP 患者，其腹痛需除外产科因素引起，诊断较为困难，AIP 是一种遗传性疾病，必要时可进行基因诊断。子痫发作的患者，极少数可能是因AIP急性发作造成，而使用苯巴比妥又加重AIP症状。文献中有一例孕前未诊断AIP 患者在妊娠期出现抽搐症状，抗抽搐药物无法缓解抽搐（苯妥英钠和苯巴比妥类药物可加重AIP 发作），而造成医源性终止妊娠［13］。

妊娠期保健方面，妊娠合并AIP 的患者，孕期应加强监护，注意有无AIP 相关症状，必要时可定期查患者体内卟啉代谢产物的水平。应着重避免AIP的诱发因素，孕吐期避免患者饥饿，避免可造成AIP发作的药物应用，如镇静药、磺胺类药物、雌激素、孕激素、达那唑等［14］。国外有对患者预防性高糖治疗、正铁血红素药物治疗的报道［12］。

AIP不影响分娩方式的选择。Tolla◦nes等［9］报道的80例AIP患者的175次单胎妊娠中，9例行剖宫取子术。而对于妊娠期有AIP发作的患者，医生选择剖宫产的比例升高。Marsden 等［11］报道发作组的3例中，2例剖宫产，1例阴道分娩；未发作组的20例中，4例剖宫产，16例阴道分娩。在阴道分娩或剖宫产过程中，应避免AIP 的诱因、消除患者紧张情绪。

AIP的围术期处理方面，主要原则是避免诱因、对症处理和高糖治疗。临床处理中应注意避免使用诱发疾病发作的药物。围术期应避免饥饿、低糖、药物、精神刺激等诱因。麻醉方式上，局麻、硬膜外麻醉和静脉全身麻醉一般是安全的［15-16］。围术期若出现心动过速、腹痛，提示可能有AIP 急性发作。术前禁食禁水期间，需保持能量供给。镇痛方面杜冷丁相对安全。AIP累及自主神经系统所致的高血压一般为一过性，建议慎用降压药，如需应用，拉贝洛尔相对安全。一旦患者有抽搐或癫痫发作，应避免使用苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平，丙戊酸盐和氯硝西泮的使用有争议，丙泊酚［17］和加巴喷丁相对安全。监测血钠，如出现血钠下降，及时补充钠；低钠血症因抗利尿激素分泌不适当引起，应限水；若发生顽固性低钠血症，可考虑使用托伐普坦（抗利尿激素受体拮抗剂）。建议围术期高糖治疗，综合已有经验［18］，可在麻醉前予50%葡萄糖40 ml静推，术后4h、8h、12h 分别给予50%葡萄糖40 ml静推一次，围术期补液建议用10%葡萄糖，同时补充生理量的钠，一般给予葡萄糖300～500g／d。

AIP患者一般可获得良好的妊娠结局，但妊娠期、产褥期AIP急性发作的可能性高，应加强监测，积极预防。

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