支气管肺发育不良的病因及发病机制研究进展

·综述·

支气管肺发育不良的病因及发病机制研究进展

梁莹莹1，邹卉1，韩梅盈1，许平2

(1泰山医学院聊城临床学院，山东聊城252000；2聊城市人民医院)

摘要：支气管肺发育不良(BPD)的发生是多种因素参与的复杂病理过程，各因素间相互独立又相互渗透，共同促进BPD的发生与发展。其本质是在遗传易感性的基础上, 在氧中毒、气压伤或容量伤以及围产期感染或炎症等各种不利因素作用下，对发育不成熟的肺造成损伤, 并出现损伤后肺组织异常修复。

关键词：支气管肺发育不良 ；病因学； 发病机制； 早产儿

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.42.042

中图分类号：R722.6文献标志码：A

基金项目：山东省医药卫生科技发展计划项目(2014WS0044)。

收稿日期：(2015-05-21)

通信作者：许平

随着孕期保健及医疗水平的提高，极早早产儿及极低出生体重儿的成活率大大提高，但支气管肺发育不良(BPD)的发病率却逐年提高。BPD是由于长时间吸入高浓度氧、高压力的机械通气或感染所致的慢性肺部疾病，是需长期机械通气早产儿最常见的远期并发症之一。许多研究表明[1～3]，BPD可致慢性心肺功能障碍、神经发育延迟等不良结局，不仅对患儿身心造成影响，也给家庭及社会带来沉重的负担。因此，探究BPD的病因及发病机制，从根本上降低BPD的发生，是围产医学需要迫切解决的问题。现就BPD的病因及发病机制作一综述。

1遗传易感性

BPD是继发于基因与环境相互作用的一种复杂的疾病，基因多态性与BPD的关系是目前研究的热点。研究发现，中国武汉汉族人中SP-B内含子4基因变异及SPA1AA50、SPB-18基因多态性是BPD的高危因素，而SPA1AA219 C/T和SPB1580 C/T基因、SP-B基因9306(A/G)位点和SP-D Met11Thr和SP-D Ala160Thr基因多态性与BPD发生无明显关联[4～7]。Cakmak等[8]发现，甘露糖结合凝集素(MBL)及IL-1受体拮抗剂(IL1-RN)基因多态性也会增加BPD发生率的风险。Floros 等[9]研究发现，IL-18及其受体辅助蛋白单核苷酸多态性可能与非洲裔美国人BPD的发生有关。Prencipe等[10]研究发现，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)在早产儿肺及血清中表达增加，表明MIF-173 G/C基因多态性可能是BPD的保护基因。

2早产和肺发育不成熟

有研究证实，在行机械通气的早产儿中，胎龄越小、体质量越轻，BPD发生率越高[11]。极早早产儿BPD发病率增加，可能是由于肺处于发育不成熟的阶段。24周胎龄的早产儿肺发育处于小管期，到30周时才发育到囊泡期。而此时间段出生的早产儿，由于肺表面活性物质分泌不足、肺顺应性低等特点，常需机械通气及氧气治疗，从而导致肺发育受阻及诱发肺部过度炎症反应，加之肺泡及毛细血管数量减少，使肺血管重塑，最终导致肺纤维化。

3机械通气

高气压、高容量可直接损伤气道和肺泡上皮细胞，破坏肺结构，发生肺泡融合和肺气肿，加重肺泡渗出；当肺发生修复反应时，易向纤维化方向发展，最终导致BPD的发生。另外，不论在正常或是受损伤的肺组织内，机械通气时高气压、高潮气量均可造成毛细血管内皮细胞、肺泡上皮细胞及基底膜破裂，导致肺损伤，并可快速诱导细胞因子的产生，导致炎症因子与抗炎因子的失衡，引起炎症瀑布级联反应，进一步加重肺组织的损伤。越来越多的证据表明，机械通气与早产儿BPD密切相关，亦是早产儿BPD的独立因素。机械通气时间越长、气道压力及吸入氧浓度越高，BPD的发生率也越高[12]。Meta分析发现，<30周的早产儿如避免使用侵入性的机械通气，可降低BPD的发生[13]。

4炎症和感染

近年研究发现，炎症和感染是BPD发生的关键[14～17]。无论是产前还是产后感染，均在BPD发病中扮演重要角色。产前解脲支原体(UU)感染可引起宫腔内炎症反应，加重肺损伤。陈幽等[14]研究发现，UU感染与BPD发生有关。产前绒毛膜羊膜炎表示肺部炎症在产前已经开始，但其是否增加BPD的风险仍存在争议[15，16]。 在经围产期炎症及高氧诱导的新生小鼠中，IL-1a拮抗剂减少了BPD的发生[17]，也表明炎症是BPD发生的关键因素。产后感染也是BPD发生的危险因素，而脓毒血症则是BPD发生的独立危险因素。早产儿出生后需长期机械通气和气管插管，易引起反复肺部感染，而肺部感染又可促进肺部炎症反应而造成肺组织损伤，反之又延长了辅助通气及供氧时间，形成恶性循环，促进BPD的发生。

5 氧中毒

早产儿肺部氧化应激与BPD的发生有关[18]，极低出生体重儿置于高氧环境中可诱发BPD的产生[19]。当氧中毒时，可直接损伤肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞，使肺泡毛细血管通透性增加。动物实验证实[20]，暴露于高氧的严重程度决定了新生小鼠发育中气道结构和功能改变。早产儿不能及时清除体内的氧自由基，引起细胞内严重的氧化应激反应，造成亲氧化剂、抗氧化剂失衡。当组织抗氧化防御系统超负荷即氧中毒时，可引发一系列的炎症反应，使中性粒细胞和巨噬细胞募集并激活，从而导致肺损伤。

6动脉导管未闭(PDA)

研究表明，胎龄越小，PDA发生率越高。在极低出生体重儿中，左向右分流直径>1.5 mm的PDA可引起肺水肿、充血性心力衰竭、肺出血等并发症，BPD发生的风险增加；但是，对于PDA的治疗仍备受争议[21]，也缺乏设计良好的随机对照实验证明早期关闭PDA可减少BPD的发生。

7输血

早产儿贫血的出现往往与胎龄呈正相关，而且贫血出现的时间越早，其程度越重。早产儿贫血时，红细胞携氧能力降低，可直接影响各器官功能的成熟；并可增加其他并发症的发生率，如呼吸暂停、反复感染等[22]。当贫血达到一定程度时，往往需进行输血治疗。有研究认为，早期输注红细胞与BPD的发生有关[23]。其机制为输血后加重了肺部负担，肺部遭受过度的氧化损害，使肺部发生永久性的病理变化，最终导致BPD的发生。

8 其他

重度营养不良可影响肺功能，多数早产儿存在不同程度的营养不良。研究表明，维生素A缺乏可能与BPD的发生有关，肌注维生素A可降低中重度BPD的发生。维生素E的缺乏也进一步加重氧自由基的损伤。研究显示，早期肾上腺功能不全在BPD的发生中也起重要的作用，生后1周内皮质醇水平偏低的低出生体重儿PDA与肺部炎症的发生率增加，发生BPD的危险性亦增高[24]。瑞典一项评价生长受限及围产期因素与BPD的相关性研究发现，小于胎龄儿、胎膜早破、低Apger评分、复苏抢救均增加发生BPD的风险[25]。

综上所述，BPD是多种因素参与的复杂病理过程，各因素间相互独立又相互渗透，共同促进BPD的发生与发展。对于BPD，目前还无确切的预防及治疗方法，对于有早产倾向的产妇应给予糖皮质激素促进胎儿肺成熟，对于需要呼吸支持的患儿应使用肺保护通气策略，防止患儿医院感染，限制液体量，从而减少BPD的发生。

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