右美托咪定与老年患者术后认知功能障碍的研究进展

朱 波，刘 庆

(1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.泸州医学院附属中医院，四川 泸州 646000)

△通讯作者

右美托咪定与老年患者术后认知功能障碍的研究进展

朱 波1，刘 庆2△

(1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.泸州医学院附属中医院，四川 泸州 646000)

由于我们的社会正在进入老龄化，越来越多的老年人需要接受手术治疗，手术后的认知功能障碍逐渐引起人们的重视。近年来，大量研究表明右美托咪定可以明显改善老年患者术后认知功能。本文就右美托咪定对老年患者术后认知功能障碍的影响做一综述。

右美托咪定；术后认知功能障碍；老年

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一种高选择性、高特异性α2肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体。临床作用广泛，主要作用为镇静、催眠和辅助镇痛和抗交感作用，可安全、有效地辅助全身麻醉，减少镇静、镇痛和吸入麻醉药的用量。术后认知功能障碍(postoperative cognitivedysfunction，POCD) 是指手术后出现定向、思维和记忆等认知功能的改变，是老年患者常见的手术麻醉后出现的神经系统并发症[1～3]。有研究表明，超过41%以上的老年患者在术后会发生认知功能障碍的情况[4]。虽然目前POCD发病机制仍没有完全研究明确，但是近年有研究表明DEX具有预防老年患者POCD的作用。大量研究证明，DEX能减少谵妄和躁动的发生，在充分镇静的同时，能保持良好的定向能力和唤醒能力，其应用范围在不断扩大[5，6]。本文就DEX对老年患者POCD的影响做一综述。

1 POCD研究现状

1.1 定义 POCD 是一个发展中的概念，常发生于术前无精神障碍的患者麻醉手术后数周或数月内，少数人可长期持续存在，属轻微的神经认知功能紊乱，表现为手术后出现的精神错乱、注意、知觉、学习、记忆、人格和社交能力等认知能力的改变，其中某一个或多个认知领域发生障碍，并通过神经心理学测定达到一定诊断标准，称为POCD。POCD主要发生在手术后1～7 d内，通常持续l～5 d。POCD 可影响疾病的恢复，延长患者的住院时间，增加并发症的发生率，严重时可降低其日后的生活质量，甚至增加病死率。

1.2 可能机制 POCD 的高发人群是老年手术患者，并且主要集中于全身麻醉下实施的严重创伤的大手术如心脏手术后，而且是手术时间较长，术中出血较多者，但发病率的报道各不相同。依患者自身状况不同，POCD在发生程度上也有所区别，轻者仅出现兴奋与幻觉，而严重者可出现躁动、甚至狂躁表现，其恢复速度也因人而异。POCD的原因和发病机制目前尚不十分清楚，许多研究认为多数老年患者的中枢神经系统存在退行性改变，在其手术过程中由于麻醉、手术等创伤刺激使其神经系统退行性改变进一步加重，更易导致POCD 的发生。

手术造成的炎症反应也是引起POCD的重要因素。临床研究显示，炎性介质参与了POCD的发生[7，8]。手术创伤激活了机体的免疫机制和炎性级联反应，导致大量的细胞因子产生，可能参与了POCD的发生。在对心脏及腹部等手术患者POCD的研究中发现，POCD的患者血液或脑脊液中炎性细胞因子水平明显升高。调节围术期炎性介质对降低POCD的发生具有一定的意义[9]。

国内外的许多研究认为，应激后皮质醇的分泌可增加POCD的发生率。手术应激引起下丘脑-垂体一肾上腺皮质轴的活动增强，使糖皮质激素合成增加，促进糖皮质激素的释放，使血中的皮质醇浓度迅速升高。术后的创伤等因素会延迟糖皮质激素的下降，早期大量研究已证实，高糖皮质激素血症与认知功能受损有关。

1.3 影响因素 吸入麻醉药对学习记忆功能的影响复杂而多样，可明显抑制神经末梢对胆碱的摄取，从而限制乙酰胆碱的合成速率。异氟烷激活γ-氨基丁酸(GABA)受体活性；抑制N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，减少乙酰胆碱的释放，明显影响学习记忆等认知功能。动物实验发现，异氟烷能促进中枢神经系统炎性细胞因子的表达并可使海马细胞受损，从而造成大鼠的认知障碍[10]。

有研究发现，用丙泊酚对老年患者实施麻醉后，9.4%的患者在术后1 周出现POCD，7.8%的患者在术后3 个月仍然存在POCD[11]。咪达唑仑具有激活GABA 受体的功能，产生顺行性遗忘，临床应用咪达唑仑剂量较大时，具有逆行性遗忘作用。硫喷妥钠、依托咪酯和戊巴比妥都可直接激活GABA受体，诱发氯离子内流，且随受体亚型不同而异。氯胺酮是NMDA 受体的非竞争性抑制剂，同时也能显著阻断NMDA受体，损害学习记忆等认知功能。

2 DEX对老年手术患者认知功能障碍的影响

2.1 DEX药理特点 ①DEX是一种新的肾上腺素受体α2高选择性的激动剂，主要激动α2受体后GABAA抑制突触前去甲肾上腺素的释放，降低突触后膜的兴奋性以发挥其镇静、镇痛、抑制交感神经活性、抗焦虑等药理作用，还能够维持血流动力学稳定，同时减少围术期麻醉药的用量，减弱呼吸抑制的特点。其还具有抑制腺体分泌，减弱寒颤和利尿的作用。近些年有研究表明DEX能通过抑制儿茶酚胺的分泌和释放抑制外科手术的应激反应，降低老年患者术后早期POCD的发生率和严重程度[12]。②DEX镇静、镇痛作用:DEX通过激活蓝斑核α2肾上腺素能受体以及脊髓背角α2肾上腺素能受体发挥镇静、镇痛、抗焦虑作用，抑制交感神经活性，稳定血流动力学，从而减少麻醉过程中镇静药物的用量。同时在临床研究发现，DEX可减低围术期阿片类药物的应用，增加镇痛效果，降低术后急性谵妄的发生率，同时不会延长拔管和PACU留置时间。另有研究发现在ICU中使用DEX镇静，能降低谵妄的发生率[13]。③对心血管系统的作用：对血流动力学的稳定作用是DEX主要特性之一。有多项研究表明DEX通过抑制应激状态下交感神经过度兴奋从而有效防止心肌缺血的发生。同时DEX较早的苏醒和恢复认知功能，不仅可以减少镇静剂及镇痛剂的用量，还可以使病人及早恢复意识、运动等功能，增加回心血量，降低右心后负荷增加左心前负荷，使心脏功能尤其是心脏舒张顺应性得到改善，从而改善血流动力学，并能有效的减少谵妄、躁动、呼吸抑制等并发症的发生。

2.2 DEX作用机制

2.2.1 抑制炎症反应 大量研究显示DEX可以抑制炎症反应。有研究[14]表明，DEX能抑制脂多糖导致的活化的小神经胶质细胞的炎症反应，其可能成为治疗重症监护病房患者谵妄的有效药物。另有研究[15]发现，DEX用于脂多糖导致的急性肺损伤大鼠，其输注剂量为1.5～4.5 μg/kg时，能有效抑制肺组织的炎症反应，对肺组织具有保护作用。Hofer等[16]研究表明，DEX通过激活中枢α2肾上腺素能受体，从而抑制交感兴奋。因此，激活胆碱能抗炎通路，可下调炎症因子水平。Gu等[17]报道，DEX能减轻肾缺血-再灌注损伤导致的肺损伤，显著减轻肺水肿和炎症反应。同时降低髓过氧化物酶(MPO)活性及黏附分子-1(ICAM-1)的表达。同时，该研究通过对MPO生化检测以及对ICAM-1表达水平检测，证实应用DEX能抑制肺MPO活性和ICAM-1表达水平。

2.2.2 抑制应激反应 DEX是高选择性强效α2肾上腺素受体激动剂，α2肾上腺素受体在体内分布广泛。原位杂交技术、免疫组化检查以及RT-PCR等检测发现，脑内的α2肾上腺素受体主要集中在脑干和延髓如蓝斑、海马等肾上腺素能神经细胞的突触前膜，介导负反馈效应。蓝斑是最主要的自主神经激动核含有大量含去甲肾上腺素神经元，DEX可以通过α2肾上腺素受体调节此类肾上腺素能神经元的机能，从而发挥治疗作用。DEX通过对交感的阻滞，一定程度上减少应激激素分泌，从而抑制皮质醇的合成。大脑海马结构与人的长期及短期记忆有密切关系，而皮质醇浓度升高，可能会对海马细胞产生损害。因此推测，DEX可能通过抑制皮质醇合成，减轻对海马细胞的损伤，降低POCD发生率。

2.2.3 脑保护作用 缺血/再灌注大鼠脑海马神经元凋亡中，caspase-3是细胞凋亡过程中最重要的一种caspase，在正常细胞中以酶原形式存在，受凋亡刺激因素作用后激活，引起细胞凋亡。在局灶脑缺血模型中发现缺血后，caspase-3 mRNA的表达升高，在缺血缺氧的海马片模型中，采用DEX预处理能使FAK磷酸化表达显著增加，而海马内caspase-3的表达明显减少，从而使细胞存活率显著增加，产生脑保护作用[18]。

老年患者DEX脑保护作用的机制可能与其减少脑组织释放去甲肾上腺素、调节凋亡前蛋白和抗凋亡蛋白的平衡、减少兴奋性神经递质(例如谷氨酸)的释放和抑制Ca2+内流有关，良好的脑保护作用或对老年患者术后中枢神经功能状态起到有益的作用。

由于医学技术的发展，我们的社会正在步入老龄化，更多的老年人和危重疑难疾病患者需要接受手术治疗，麻醉手术后的认知功能异常逐渐引起人们的重视，POCD给社会和家庭带来严重的经济和精神负担。DEX作为α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静，镇痛，抗焦虑，抗交感，稳定血流动力学，减少麻醉用药量等作用，现在已逐渐应用于临床的各个方面。因其独特的优点，如无呼吸抑制、唤醒镇静、器官保护等作用，尤其是减少POCD发生，给临床预防老年患者POCD提供了新的，更好的选择。

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Research progress of dexmedetomidine and postoperative cognitive dysfunction in elderly patients

ZHU Bo，LIU Qing

R614.2

B

1672-6170(2015)01-0176-03

2014-09-12；

2014-11-03)