氨酚羟考酮与盐酸曲马多治疗癌症疼痛的有效性和安全性比较

2015-04-04马亚兵杨克虎兰州大学循证医学中心兰州7300002甘肃省人民医院

山东医药 2015年19期

马亚兵，杨克虎(兰州大学循证医学中心，兰州730000;2甘肃省人民医院)

马亚兵1，2，杨克虎1
(1兰州大学循证医学中心，兰州730000;2甘肃省人民医院)

摘要:目的比较氨酚羟考酮与盐酸曲马多治疗癌症疼痛的有效性和安全性。方法以“Cancer、malignant、

neoplasm、neoplasia、tumor、tumour、Pain、Ache、oxycodone/acetaminophen、paracetamol、氨酚羟考酮、泰勒宁、癌痛、癌性疼痛、癌症疼痛、随机”等为检索词，检索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI、CBM、万方和维普数据库，检索时间范围均从建库至2014年7月30日。纳入氨酚羟考酮与盐酸曲马多治疗癌症疼痛的随机对照试验，采用Cochrane风险偏倚评估工具评价纳入文献质量并提取数据，使用STATA12.0软件进行Meta分析。结果检索获得163篇文献，最终纳入7篇随机对照试验进行Meta分析。与盐酸曲马多相比，氨酚羟考酮患者的药物起效时间短(WMD=－13.20，95%CI:－14.11～－12.29，P=0.000)，生活质量高(WMD=7.00，95% CI: 5.08～8.92，P=0.000)。氨酚羟考酮与盐酸曲马多治疗癌症疼痛的总有效率(OR=1.48，95%CI: 0.98～2.23，P=0.060)和不良反应发生率比较差异无统计学意义。结论氨酚羟考酮较盐酸曲马多治疗癌症疼痛能缩短药物起效时间，提高患者生活质量。

关键词:镇痛药;氨酚羟考酮;曲马多;癌症疼痛; Meta分析

疼痛是恶性肿瘤患者最常见的慢性持续性症状［1，2］。目前，癌痛的治疗强调综合性的药物治疗，在使用止痛药物的同时，还应当辅助使用神经精神类药物、激素和解痉分泌抑制药物等［1］。然而，疼痛评估和治疗效果判断的主观性给药物的使用带来一定的困难。近年来，在将吗啡作为经典的癌症疼痛治疗药物同时，还推荐对适宜的病例选择羟考酮缓释片等强阿片类药物。氨酚羟考酮片是含有中枢神经镇痛作用的盐酸羟考酮和周围神经镇痛作用的对乙酰氨基酚组成的复方片剂，具有很强的镇痛作用［3，4］。前期临床研究［5］显示氨酚羟考酮的镇痛效果优于单纯的盐酸羟考酮，被认为是治疗癌症疼痛的有效措施之一。曲马多是中枢性镇痛药物，已成为癌症疼痛治疗的有效药物之一［3，6］。目前已有一些随机对照试验(RCT)评价了两种药物的疗效，然而各研究结果间存在差异，且样本量较小。本研究通过全面收集氨酚羟考酮与盐酸曲马多治疗癌症疼痛的RCT，采用循证医学方法，全面、客观地评价两种药物的有效性和安全性，为临床用药提供参考。

1　材料与方法

1.1纳入及排除标准纳入标准:①研究人群为确诊的肿瘤伴癌症疼痛患者，疼痛标准判定采用数字疼痛分级法(NRS)［7］。②干预措施:氨酚羟考酮片对照曲马多缓释片。③研究类型: RCT，分组时提及“随机”的试验均被纳入。④结局指标:疼痛缓解的总有效率、药物起效时间、药物持续时间、KPS评分和不良反应。⑤无语言和研究发表类型的限定。排除重复发表或一稿多投、非癌症疼痛患者、非氨酚羟考酮片与曲马多缓释片对照、非RCT、综述、系统评价/Meta分析、摘要、数据不完整或缺失的研究。

1.2检索方法以“Cancer、malignant、neoplasm、neoplasia、tumor、tumour、Pain、Ache、oxycodone/acetaminophen、paracetamol、氨酚羟考酮、泰勒宁、癌痛、癌性疼痛、癌症疼痛、随机”等为检索词，采用自由词与主题词相结合的方式，检索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI、CBM、万方和维普数据库，并追踪纳入研究的参考文献，检索范围均从建库至2014年7月30日。

1.3文献筛选由2名评价员依据预先制定的纳入排除标准，对收集获得的研究的题目和摘要进行逐一阅读、初筛，排除明显不符合纳入标准的研究。进一步对初筛剩余的研究调阅全文，最终纳入符合要求的研究。文献筛选过程中每条排除的记录均需给出排除理由。如遇分歧通过讨论解决。

1.4数据提取和质量评价采用Excel2007软件制定资料提取表，提取条目主要包括纳入研究的基本信息(作者、发表年代、发表杂志、样本量、年龄、性别、干预措施、药物生产商和癌症疼痛评价标准等)、结局指标(疼痛缓解的总有效率、药物起效时间、药物持续时间、KPS评分和不良反应等)和质量评价信息(随机分配方法、隐蔽分组、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源)。纳入研究质量评价使用Cochrane Reviewer's Handbook 5.1.0推荐的“偏倚风险评估”工具，采用“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)对其进行评价。数据提取和质量评价由2名研究员独立完成，如遇分歧通过讨论解决。

1.5统计学方法采用STATA12.0统计软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)表示，计量资料采用加权均数差(WMD)表示，各效应量均以95%可信区间(CI)表示。各纳入研究间的异质性采用χ2检验;若P＞0.1且I2＜50%，采用固定效应模型进行数据合并;若P＜0.1且I2＞50%，分析异质性的来源，并进行亚组分析，可能产生异质性的因素有纳入研究样本量大小、药物生产厂商等;若研究间存在明显的临床异质性，只对其进行描述性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。假设检验结果用森林图呈现。采用漏斗图识别发表偏倚的可能性。

2　结果

2.1文献检索结果根据预先制定的检索策略，获得163条记录，导入EndNote X6软件自动去重后，剩余121条记录，初筛排除不符合纳入标准的研究110篇，对剩余的11篇文献调阅全文，排除非目标对照措施研究3篇、重复发表文献1篇，最终纳入文献7篇［3，8～13］，包含771例患者，其中使用氨酚羟考酮患者(试验组) 387例、盐酸曲马朵患者(对照组) 384例，纳入研究的一般特征见表1。

2.2纳入文献质量评价纳入7篇文献质量一般，3篇文献采用了随机数字表法进行随机分组、4篇文献未提及随机分组方法;所有文献均未提及隐蔽分组和盲法信息; 1篇文献结果数据不完整，存在高偏倚风险。

2.3两组药物起效时间和持续时间比较1篇研究［8］报道了药物起效时间和持续时间。与对照组相比，试验组药物起效时间更短(WMD=－13.20，95%CI:－14.11～－12.29，P=0.000) ;然而两组药物持续时间比较差异无统计学意义(WMD=－0.30，95%CI:－0.62～0.02，P=0.069)。

2.4两组KPS评分比较1篇文献［8］报道了两组药物治疗前后KPS评分变化情况，实验组较对照组癌症疼痛患者生活质量高(WMD=7.00，95% CI: 5.08～8.92，P=0.000)。

2.5两组总有效率比较7篇文献均报道了两组药物治疗癌症疼痛的总有效率，异质性检验结果显示各文献间存在异质性的可能性较小(I2=36.5%，P=0.163)，采用固定效应模型进行数据合并，两组治疗癌症疼痛患者总有效率比较差异无统计学意义(OR=1.48，95% CI: 0.98～2.23，P=0.060)。7篇文献间存在中度的异质性，采用Meta回归方法分别识别异质性的来源，显示样本量和生产厂商均不是引起异质性来源的因素。

2.6两组不良反应比较6篇文献［3，8～11，13］报道了两组治疗癌症疼痛的不良反应发生率，各文献间不具有统计学异质性(I2＜50%，P＞0.1)，采用固定效应模型合并数据。与对照组相比，试验组头晕/嗜睡(OR=0.87，95% CI: 0.53～1.43，P=0.576)、恶心呕吐(OR=0.75，95% CI: 0.44～1.25，P=0.260)、便秘(OR=0.77，95%CI: 0.44～1.36，P=0.370)和其他不良反应(OR=0.67，95% CI: 0.39～1.15，P=0.144)比较差异均无统计学意义。

2.7发表偏倚纳入文献存在发表偏倚的可能性较小(P=0.504)。

3　讨论

1986年，WHO颁布的《癌症疼痛治疗指南》提出“三阶段癌症疼痛治疗原则”。目前国内外实践证明，85%～90%的癌症疼痛患者经“三阶梯”疗法规范化治疗后可以缓解疼痛、提高生活质量。然而在临床实践中发现，轻中度癌症疼痛患者使用阿片类药物会心存顾虑，且非甾体类药物所致的不良反应较多［14］;重度癌症疼痛患者对强阿片类药物使用量大［15］。因此，阿片类和非甾体类药物的复方制剂由于结合了两者的优点而在癌症疼痛治疗中得到了广泛应用。氨酚羟考酮中羟考酮为吗啡的衍生物，属于中效阿片类镇痛止咳药，吸收完全，效果好，一般120 min血药浓度可达高峰，生物利用度达到了60%～80%，具有中枢神经止痛作用，但无明显的抗炎作用，胃肠道反应、嗜睡、头晕、食欲不振及便秘等不良反应也较其他药物小。氨酚羟考酮中的对乙酰氨基酚为非甾体类抗炎药，可以抑制炎症介质如前列腺素和组胺等的合成及释放而发挥作用，具有周围神经止痛作用;还可以产生高于单一药物以双倍剂量给药的叠加镇痛效应，产生的不良反应少于给予单一组分等效剂量所产生的不良反应［16］。盐酸曲马多属胺苯环醇类，为弱阿片类药物，具有阿片和非阿片特性，主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异受体，可抑制神经元对去甲肾上腺素的再吸收、增加5-羟色胺的释放，从而增强中枢神经系统对疼痛下行传导的抑制作用，无致平滑肌痉挛和明显呼吸抑制作用，在周围、中枢两个水平上同时起作用，已广泛用于中晚期癌症疼痛的第二阶段治疗［6］。两种药物无论从化学结构还是作用机制上均存在很大差异，一方面氨酚羟考酮属于强阿片类镇痛药物，盐酸曲马多则是弱阿片类镇痛药物;另一方面氨酚羟考酮不仅有阿片类药物的作用，还有非甾体类抗炎药的特性。故氨酚羟考酮无论在缓解癌症疼痛治疗疗效和提高患者生活质量上，还是在减少不良反应发生方面均具有独特优势。然而尚缺乏大样本RCT或循证医学证据的支持。

目前已发表的氨酚羟考酮对比盐酸曲马多治疗癌症疼痛的临床试验结果间存在差异，甚至得出相悖的结论。本研究纳入7篇RCT进行Meta分析，结果显示，比较盐酸曲马多治疗癌症疼痛，氨酚羟考酮片可以缩短药物起效时间，明显改善患者生活质量，然而在提高患者有效率和降低患者不良反应发生率方面差异并不明显。在纳入RCT方法学质量方面，57.14%的RCT未提及随机分组的方法，提示存在选择性偏倚的可能性较大。疼痛评估和治疗效果判断的主观性较强［17］，这就需要试验设计和实施过程中严格执行隐蔽分组和盲法，然而纳入7篇RCT均没有描述患者隐蔽分组和施盲信息，势必会引起实施偏倚和测量偏倚。

本研究使用Meta分析方法比较氨酚羟考酮与盐酸曲马多治疗癌症疼痛的有效性和安全性，对主要的中英文数据库进行了全面检索，纳入了7篇RCT进行定量分析;比较单个的原始研究，达到增大样本量，使得药物疗效计算更为精确;且异质性检验结果显示纳入研究间存在的同质性较好，Meta分析得出的结论较为可靠。然而，本研究尚存在一些不足:第一，尽管未对文献检索的语言和发表类型进行限制，但并未发现符合纳入标准的非中文研究，提示存在一定发表偏倚的可能性。第二，仅1篇文献报道了药物起效时间和持续时间，得出的结论具有局限性。氨酚羟考酮在癌症疼痛治疗方面的疗效尚需要更多、更严格的多中心随机双盲对照试验进一步证实。此外，研究者应当严格根据CONSORT声明(2010版)［18］严格设计和完整报告相关信息，尤其是随机化分组、隐蔽分组和盲法信息，以提高RCT的报告质量。

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