糖尿病视网膜及肾脏病变中Shh信号通路作用的研究进展

刘晓敏，温玉洁，刘陶文

(1桂林医学院研究生院，广西桂林 541001；2广西壮族自治区南溪山医院)



糖尿病视网膜及肾脏病变中Shh信号通路作用的研究进展

刘晓敏1，温玉洁2，刘陶文2

(1桂林医学院研究生院，广西桂林 541001；2广西壮族自治区南溪山医院)

摘要：糖尿病微血管病变是糖尿病严重并发症之一，其具体发病机制目前尚不明确。Shh信号通路能促进糖尿病视网膜病变血管新生，对糖尿病视网膜病变视神经起到保护作用；可维持人胚胎发育期肾脏的正常发育，抑制糖尿病肾病患者肾小管上皮细胞的凋亡。

关键词：Shh信号通路；糖尿病视网膜病变；糖尿病肾病;血管内皮生长因子

糖尿病微血管病变是以慢性持续高血糖为主要表现的糖尿病并发症之一，常累及全身各组织器官，目前发病机制尚不清楚。Shh基因可调控胚胎生长发育、机体自我更新、血管生成[1,2]，其异常激活可导致发育缺陷及肿瘤的发生[3～5]。研究发现，在缺氧、缺血和高糖等异常因素的刺激下，Shh信号通路可与血管内皮生长因子(VEGF)共同调控血管新生[6,7]。本文就Shh信号通路在糖尿病微血管病变中的作用机制作一综述。

1Shh与糖尿病视网膜病变

高血糖可使视网膜血管通透性及脆性增加，引起血浆渗漏、瘢痕血管形成、视网膜剥离，最终导致患者视力下降，严重者可致盲[8]。研究发现，Shh信号通路在病理性视网膜血管生成中起重要作用[9]。Van 等[10]研究发现，视网膜病变大鼠模型中Shh信号通路活性增强，Shh、功能性跨膜蛋白受体Ptched1(Ptch1)、VEGF水平升高。VEGF是Shh信号通路介导新生血管的下游靶基因之一[11]。在糖尿病视网膜病变过程中，玻璃体内的VEGF明显增加，通过与视网膜血管内皮细胞上受体特异性结合，促进血管内皮细胞增殖、分裂，导致视网膜血管新生[12]。抑制Shh信号通路异常活化可能是治疗糖尿病视网膜病变等眼部血管新生性疾病的一新方法。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路在糖尿病并发症发展过程中起着重要作用，包括PI3K、细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、p38MAPK等[13,14]。Shh与MAPK信号通路是许多生长因子和细胞因子调控细胞增殖、转移的重要途径[15]。研究发现，外源性Shh可下调高糖培养的Muller细胞的ERK1/2通路表达，同时上调PI3K通路表达，但对p38MAPK信号通路没有影响。其可能作用机制为糖尿病时缺血、缺氧、高血糖等微环境均可激活ERK1/2通路，导致Muller细胞高表达VEGF和神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，促进视网膜血管细胞增殖、抑制细胞凋亡[16]。最新研究发现，视网膜血管病变并不是一个独立的病理生理过程，而是与视网膜神经病变及神经胶质细胞病变伴随出现[17]。既往研究发现，Shh在神经元损伤和修复中起重要作用[18]。在发育正常小鼠的视网膜神经节细胞(RGCs)中Shh呈低表达，但高血糖、缺氧、炎性等刺激下高表达的Shh可促进RGCs的损伤，加剧糖尿病视网膜病变的发生、发展[19]。内源性和外源性Shh均能抑制糖尿病大鼠视网膜组织中RGCs的凋亡，发挥细胞保护作用。但由于糖尿病视网膜视神经损害的发生机制复杂，Shh可能与许多信号通路发挥协同保护作用，但其具体机制尚有待于进一步研究。

2 Shh与糖尿病肾脏病变

糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的慢性微血管并发症之一,是引发多数终末期肾病并危及糖尿病患者生命的主要原因。糖尿病肾病时存在促血管生成因子与抑制血管生成因子之间调控失衡。Kim等[9]发现，早期糖尿病肾病患者即出现血清VEGF水平升高，且VEGF水平与糖尿病肾病严重程度呈正相关，血清VEGF与尿白蛋白排泄率呈显著正相关。研究发现，Shh 信号通路可维持人胚胎发育期肾脏的正常发育[20]。肾脏发育完成后Shh信号通路活性降低，Shh 基因突变可导致动物肾脏发育不全和肾脏融合[21]。缺血、缺氧及梗阻状态可再次激活肾脏Shh信号通路[22,23]，但激活后的Shh信号通路能否通过作用于下游的转录因子VEGF，最终引起肾脏微血管病变的机制尚不明确。

糖尿病早期出现肾脏增大,肾小管肥大及管腔扩张是引起肾脏增大的原因之一，而后出现肾小管上皮细胞变性、凋亡，最终进展为肾小管萎缩及小管间质纤维化。研究发现,肾小管性蛋白尿的出现往往早于肾小球微量白蛋白尿，提示糖尿病早期即出现肾小管病变[24]。研究发现，调节Shh及其下游 Ptch1、Smo、Gli2 的蛋白表达可抑制糖尿病肾小管上皮细胞的凋亡[25]。糖尿病肾病患者肾组织中Shh、Ptch1、Smo、Gli2较正常组织表达减少，但体外予Shh抑制剂可以明显活化糖尿病肾病小鼠肾小管上皮细胞Shh信号通路，抑制细胞凋亡。提示低水平的Shh信号通路可能参与了糖尿病肾病肾小管上皮细胞的凋亡，在糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用。

综上所述，Shh信号通路在糖尿病视网膜及肾脏病变的发生、发展中起重要作用。Shh信号通路能促进糖尿病视网膜病变血管新生，对糖尿病视网膜病变视神经起到保护作用；可维持人胚胎发育期肾脏的正常发育，抑制糖尿病肾病患者肾小管上皮细胞的凋亡。因此，深入了解其作用机制，对于糖尿病视网膜及肾脏病变的防治具有重要意义。

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收稿日期：(2015-10-15)

通信作者：温玉洁

基金项目：广西省自然科学基金资助项目(2011GXNSFA018238)。

中图分类号：R587.2

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)46-0101-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.46.045