以硼替佐米为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤效果观察

郭冬梅，李纯璞，杜书静，刘玉玉，刘芹芹，李斑斑，滕清良(泰安市中心医院，山东泰安271000)

以硼替佐米为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤效果观察

郭冬梅，李纯璞，杜书静，刘玉玉，刘芹芹，李斑斑，滕清良
(泰安市中心医院，山东泰安271000)

摘要:目的探讨以硼替佐米为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床效果。方法对11例多发性骨髓瘤患者采用VMP/VMD(硼替佐米/马法兰/泼尼松或硼替佐米/马法兰/地塞米松)或PAD(硼替佐米/多柔比星/地塞米松)方案化疗，其中2例行自体外周血造血干细胞移植，移植前采用硼替佐米与马法兰方案预处理。中位治疗3个疗程后采用EBMT/ABMT(欧洲骨髓移植组/自体骨髓移植)标准评定疗效。结果本组随访7～26个月、中位13个月，1例死亡，10例存活(初治8例，复发难治2例)。治疗总体反应率90.0%(9/10)，其中完全或接近完全缓解率80.0%(8/10)，部分缓解率10.0%(1/10)，无变化10.0%(1/10)。经预处理患者移植后造血功能顺利重建，移植后中性粒细胞和血小板临床植入的时间分别为9、10天和10、9天。本组出现感染29例(72.5%)、恶心呕吐13例(33.3%)、周围神经病变11例(27.3%)。结论以硼替佐米为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤起效较快，总体反应率和完全缓解率较高。

关键词:多发性骨髓瘤;硼替佐米;疗效;不良反应

多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤，其特征是骨髓中浆细胞克隆性增殖并积聚，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，同时伴有广泛的溶骨性病变或骨质疏松及贫血、感染、肾功能损害等临床表现［1］。多发性骨髓瘤一直被认为是一种不能治愈的疾病，迫切需要新的治疗手段。近年来，国内外有关蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤的研究逐渐增多［2］。硼替佐米为一种蛋白酶体抑制剂，研究证实其可通过抑制多发性骨髓瘤细胞的黏附、增殖，促进其凋亡，对初发及复发难治性多发性骨髓瘤均有较好的疗效［3］。2008年12月～2011年6月，我们对11例多发性骨髓瘤患者采用以硼替佐米为主的联合化疗方案治疗，现分析治疗效果。

1　资料与方法

1.1临床资料选择多发性骨髓瘤患者11例，男5例、女6例，年龄42～69岁、中位年龄53岁;免疫类型: IgG型6例，IgA型3例，κ-轻链型1例，λ-轻链型1例; ISS(国际分期系统)分期:Ⅱ期2例，Ⅲ期9例。发病初期1例有高钙血症，2例有肾功能损害。均符合2001年WHO的多发性骨髓瘤诊断标准，其中存活患者初治8例，复发难治2例。

1.2治疗方法本组均接受以硼替佐米为主化疗方案或移植前预处理方案治疗，采用VMP/VMD或PAD方案化疗。2例选择活化的外周血移植(APBSCT)，移植前采用硼替佐米与马法兰方案预处理治疗，1例诱导巩固方案为VAD，另1例诱导巩固方案为PAD。本组接受硼替佐米为主的联合方案进行化疗或移植前预处理治疗总计40例。VMP/VMD方案:硼替佐米1.0～1.3mg/m2，第1、4、8和11天快速静脉注射;马法兰9mg/m2第1～4天口服，泼尼松60mg/m2第1～4天口服或地塞米松40mg第1～4天静滴，3周为1个疗程。PAD方案:硼替佐米1.0～1.3mg/m2第1、4、8和11天快速静脉注射，多柔比星9mg/m2第1～4天静滴，地塞米松40mg第1～4天静滴，3周为1个疗程。本组接受1～6个疗程的治疗(中位疗程3个)。预处理:硼替佐米1.0mg/m2，6天前、3天前、第1天、第4天;马法兰200mg/m2，2天前。

1.3疗效评价参考EBMT/ABMT(欧洲骨髓移植组/自体骨髓移植)标准［4］。完全缓解(CR):免疫固定电泳检测血清和尿中M蛋白消失，骨髓检查示浆细胞＜5%，溶骨性病变的数量和大小没有增加。接近完全缓解(nCR):免疫固定电泳检测未做或为阳性，其他达到CR标准。部分缓解(PR):血清免

疫固定电泳M蛋白减少至少50%;轻链型为尿轻链蛋白分泌减少90%以上。轻微治疗反应(MR):血清免疫固定电泳示M蛋白减少25%～49%。治疗无变化(NC):治疗既没有轻微治疗反应又没有进展。达到PR及以上者为治疗有效。治疗前后定期进行骨髓细胞形态学检查、血常规、肝肾功能、免疫电泳、血清球蛋白及轻链和β2-MG检查。按NCICTCAE标准［5］判断不良反应。

1.4结果

1.4.1疗效观察本组随访7～26个月，中位13个月。1例患者死亡，其余患者均存活。治疗总体反应率90.0%(9/10)，其中，CR/nCR 80.0%(8/ 10)，PR 10.0%(1/10)，NC 10.0%(1/10)。获得CR/nCR的8例患者中，6例在接受2个疗程治疗后即获得CR/nCR，2例在接受3个疗程治疗后即获得CR/nCR。其中1例应用4个疗程VMP方案，沙利度胺维持11个月复发，复发后继续应用2个疗程VMD方案达到CR。1例复发难治患者，5个疗程VAD方案化疗后复发，采用PAD方案化疗2个疗程获得CR。2例选择APBSCT，硼替佐米与马法兰方案预处理，血小板和中性粒细胞植入的时间分别为9、10天和10、9天，ABSCT细胞移植后分别在第26天和第18天骨髓造血抑制恢复，血象正常，未见新增的毒副作用，耐受好，无不良反应，目前缓解状态。1.4.2不良反应本组不良反应多为1、2级，包括周围神经病变(27.3%)、血小板减少(18.1%)、恶心呕吐(33.3%)及感染(72.5%)。11例患者中3例硼替佐米治疗后出现周围神经病变。其中1例为4疗程VMP方案治疗期间出现严重疲乏，沙利度胺维持11个月复发，用2疗程VMD方案治疗后渐出现四肢末梢麻木，现CR状态停药观察。1例采用硼替佐米与马法兰方案预处理，自体骨髓移植后恢复期间出现双足底麻木。另有1例表现为肢端针刺样疼痛。出现症状的患者给予减量或者停药，并给予维生素B12治疗后症状均有所缓解。2例出现2级血小板减少，无出血表现，未行输注血小板治疗而自行好转。治疗期间2例原有肾功能不全的患者随着多发性骨髓瘤的缓解，其肾功能也逐渐好转。2例治疗过程出现血尿素氮上升(血肌酐正常)，未予特殊治疗，自行恢复正常。40例给予以硼替佐米为主化疗方案的治疗过程中，29例(72.5%)出现不同程度感染，以肺部感染为主，给予头孢菌素类、喹诺酮类或联合氨基糖甙类抗生素治疗后均好转，无一例出现真菌及带状疱疹感染。部分患者出现轻度胃肠道症状(包括腹泻、恶心、呕吐、纳差、便秘)，给予相应对症处理后症状迅速改善。

2　讨论

多发性骨髓瘤对传统放化疗均较敏感，但CR率低，生存期短。硼替佐米为蛋白酶体抑制剂，可靶向抑制26S蛋白酶体的功能。其作用机制包括:上调凋亡前体蛋白(Noxa，IκB)，抑制NF-κB及其抗凋亡的靶基因，抑制抗凋亡蛋白(Bcl-XL，Bcl-2，STAT-3)，下调DNA修复通路的蛋白表达，诱导内质网压力和促凋亡未折叠蛋白反应［5］。

临床证实，以硼替佐米为主的方案应用于初治多发性骨髓瘤患者的诱导治疗缓解率高。国外的临床试验及观察发现，以硼替佐米为主联合方案对复发难治及初治多发性骨髓瘤患者均有较高治疗反应率和CR/nCR率［6］。本研究结果与文献报道接近，CR/nCR率达80.0%，治疗总体反应率达90.0%。Dimopoulos等［7］二期临床研究结果显示，163例多发性骨髓瘤患者应用硼替佐米联合地塞米松治疗1年的总体存活率为81%，是复发/难治性骨髓瘤患者治疗的良好选择。Yuan等［8］报道应用硼替佐米方案治疗复发难治多发性骨髓瘤患者的总反应率75.8%。本研究2例复发难治患者，其中1例采用5疗程VAD方案后4个月复发，应用PAD方案3疗程达CR;另1例为4疗程VMP方案达CR，沙利度胺维持11个月复发，用2疗程VMD方案达CR。本研究显示，应用硼替佐米为主的方案治疗其他方案复发的患者或硼替佐米治疗后晚期复发的患者仍有较高的缓解率。硼替佐米治疗多发性骨髓瘤除了具有较高的治疗反应率及CR/nCR率外，还有起效快的特点，大多数患者在第一或第二个疗程结束后可出现治疗反应，部分患者可在第二或第三个疗程结束后达到完全缓解。

在初治多发性骨髓瘤患者达到至少VGPR后接受自体移植，将获得较长的生存期［9］。因此，包括NCCN在内的多种治疗指南中，ASCT已成为60～65岁以下初治多发性骨髓瘤的标准一线治疗方案。在将硼替佐米与马法兰作为多发性骨髓瘤自体移植预处理方案的随机研究中［10］，给予马法兰100mg/m2及硼替佐米1.0、1.3或1.6mg/m2，血小板和中性粒细胞植入的中位时间为16天和13天，未见新增的毒副作用。本研究2例选择APBSCT，预处理方案为硼替佐米与马法兰方案，血小板和中性粒细胞植入的时间分别为9、10天和10、9天，未见新增的毒副作用，耐受好，无不良反应，目前缓解状态。该2例资料说明硼替佐米应用于APBSCT的预处理，安全有效，这一方法值得临床进一步研究探索。但

本研究例数少，且随访时间尚短，对长期生存的改善作用有待继续观察。

研究显示，硼替佐米为主的化疗方案在治疗过程中具有良好的安全性和耐受性［11］。本组较严重的不良反应为11例患者中有3例硼替佐米治疗后出现周围神经病变，通过减量或者停药，并给予维生素B12治疗后症状均有所缓解。目前有研究表明，针灸等理疗方法对于多发性骨髓瘤患者药物引起的神经性疼痛有一定的缓解作用［12］。硼替佐米导致神经损害的机制目前仍不十分清楚，可能与其抗血管生成、增强神经末梢蛋白酶的抑制作用以及破坏神经细胞轴突内正常蛋白的转运有关［13，14］。目前，APEXⅢ临床研究提示早期调整用药剂量及周期，不影响疗效，但能缓解周围神经病变［15］。引起血小板下降的可能机制是由于抑制了巨核细胞释放血小板的功能，从而影响了血小板的产生，但不损伤骨髓造血干细胞。老年患者及肾功能不全患者对硼替佐米可很好耐受，本研究结果与Richardson等［15］研究报道一致。本组感染发生率为72.5%，主要是肺部感染。硼替佐米可增加感染发生的风险，尤其在合并使用激素时，应及时采取有效措施控制感染，并进行培养及药敏试验，定期复查胸部CT了解感染控制情况。

总之，硼替佐米为主化疗方案应用于初治多发性骨髓瘤患者诱导治疗缓解率高，化疗后晚期复发再诱导仍有良好效果，作为APBSCT预处理方案，安全有效，其不良反应多可耐受。疲乏及周围神经病变是减量或停药的常见原因。但是，本研究病例较少，随访时间尚短，对于硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的长期疗效及远期不良反应，仍需在今后的临床实践中观察。下一步我们将探讨多发性骨髓瘤出现硼替佐米治疗无效的原因。

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收稿日期:( 2014-03-19)

通信作者:滕清良，E-mail: tatql@163.com

基金项目:山东省自然科学基金资助项目(ZR2012HL38; 2009ZRA 09006);山东省优秀中青年科学家科研奖励基金资助项目(BS2013S F030);山东省医药卫生科技发展计划项目(2011HW077)。

文章编号:1002-266X(2015)36-0077-03

文献标志码:B

中图分类号:R733.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.36.031