肿瘤免疫治疗研究进展

韩策尤向辉聂娜综述宋扬审校

第四军医大学唐都医院肿瘤科(西安710038)

·综 述·

肿瘤免疫治疗研究进展

韩 策△尤向辉聂 娜 综述 宋 扬▲审校

第四军医大学唐都医院肿瘤科(西安710038)

肿瘤免疫治疗是在肿瘤免疫学基础之上发展起来的一种新的治疗方法,其特征是利用生物学手段，通过调节机体的免疫防御机制来发挥抗肿瘤效应。其中,肿瘤免疫相关单克隆抗体和肿瘤疫苗的成功应用标志着肿瘤治疗新时代的开启。随着免疫治疗新靶点和免疫激活新途径的发现，肿瘤免疫治疗取得了重大进展。文中对肿瘤免疫治疗的方法及临床应用情况做一综述。

肿瘤治疗是一个不断演变发展的领域,现今主流的免疫治疗方法相较其它传统治疗方法优势显著。多项研究业已证实,肿瘤的发生发展及预后与机体的免疫功能状态密切相关[1]。近年来,随着对机体特异性抗肿瘤免疫、肿瘤免疫逃逸机制及免疫治疗新靶点的深入了解和认识,细胞免疫治疗已逐渐成为肿瘤综合治疗的重要手段,并显示出良好的应用前景。本文就现今主流的免疫治疗方法综述如下。

1 肿瘤免疫治疗方法 肿瘤免疫治疗主要分为主动和被动两种方式。主动免疫治疗是利用患者自身肿瘤抗原激活针对肿瘤的直接免疫效应,被动免疫治疗主要激活非特异性免疫,包括生物活性因子、单克隆抗体等。

1.1 肿瘤疫苗 是以自体或异体肿瘤细胞、病毒、细菌等经过特殊处理(如放射、加热、冻融或抗癌药物处理、体外培养增殖)后使其失去毒性,同时又保持其免疫原性,刺激机体产生相应的效应细胞或抗体杀灭肿瘤细胞。近年来,细胞疫苗(肿瘤全细胞或细胞裂解物、树突状细胞疫苗等)、分子疫苗(肿瘤抗原多肽、DNA 疫苗等)、载体疫苗(编码肿瘤抗原的重组病毒载体等)、单抗疫苗、抗独特性抗体疫苗、基因修饰疫苗、纳米疫苗等已得到广泛的研究和应用[2]。不同种类的肿瘤疫苗可作用于肿瘤细胞蛋白、多肽、DNA等不同的靶点。以树突状细胞(DC)为基础的肿瘤疫苗显示出了良好的应用前景[3]。研究发现肿瘤抗原致敏DC再回输入机体内能刺激宿主免疫系统产生特异性的抗肿瘤免疫应答，因此负载肿瘤抗原的DC疫苗被认为是最具潜力的肿瘤免疫治疗方法[4]。Meta分析显示,接受DC疫苗治疗的前列腺癌和肾细胞癌患者的临床获益率分别为54%和48%。目前,用肿瘤抗原致敏的DC疫苗免疫治疗已广泛应用于B细胞淋巴瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤的治疗[5]。

1.2 单克隆抗体治疗 是将特异性的抗体“携运”至肿瘤细胞局部,通过激发特异性的免疫应答来杀伤肿瘤细胞。单克隆抗体可以诱导抗体依赖的细胞毒性杀伤作用、抗体依赖的细胞吞噬作用以及补体依赖的细胞毒性杀伤作用的发生。1997年11月美国FDA批准利妥昔单抗用于某些复发、难治、CD20阳性的B细胞性非霍奇金淋巴瘤的治疗,使该药成为首个被批准用于恶性肿瘤的单克隆抗体。随后越来越多的单抗被批准用于恶性肿瘤的治疗,如西妥昔单抗可用于直肠癌、头颈部肿瘤的治疗,曲妥珠单抗用于乳腺癌的治疗,阿仑单抗(抗CD52抗体)用于治疗慢性淋巴细胞白血病[6，7],贝伐单抗可用于直肠癌、恶性胶质瘤、非小细胞肺癌的治疗[8]。细胞毒性药物联合具有靶向杀伤作用的单克隆抗体可有效提高肿瘤杀伤效应。

1.3 过继性免疫细胞治疗 是利用免疫学方法,将患者体内免疫细胞分离后进行扩增,在细胞因子的诱导下,使其大量扩增后再回输入患者体内，既通过增强自身免疫应答的方式来杀伤肿瘤细胞。它可提高患者体内抗原特异性的T细胞数量,进而促进细胞因子释放,达到肿瘤溶解的目的，这一过程需要具有抗肿瘤效应的自体淋巴细胞的参与。既往研究[9]提示化疗联合CIK 细胞治疗术后胃癌能显著延长患者的总生存期和无进展生存时间。非特异性免疫细胞可通过分泌细胞因子刺激特异性免疫的产生。因此利用非特异性免疫激活剂或直接给予相关细胞因子可达到激活免疫细胞、促进增殖、调节免疫功能的目的。为使免疫治疗的作用得到充分发挥，细胞过继免疫疗法还可使用2种或多种细胞的混合物,如DC/CIK、DC/LAK联合等。一项ⅢB-Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者化疗联合DC/CIK细胞治疗的研究表明,化疗联合DC/CIK 治疗组的中位进展时间、1年生存率均显著高于化疗组。

1.4 细胞因子疗法 将某些细胞因子注入体内后可调节、增强一种或多种免疫细胞的功能,发挥抗肿瘤免疫功能。目前临床常用的细胞因子有IL-2、IFN、TNF、GM- CSF等。IL-2是促进T细胞增殖、分化、提高其免疫活性的细胞因子。大量临床试验结果显示IL-2对肾癌和黑色素瘤的整体反应率达到了15%。这一结果促使美国FDA批准IL-2用于肾癌和黑色素瘤患者的治疗。但是IL-2具有毛细血管渗漏综合征等毒副作用限制了其广泛使用。IFNs作用广泛,对非特异免疫、特异性免疫应答均有调节作用,它可促进T细胞免疫应答、增强NK细胞的细胞毒作用、上调Fc受体的数量等。IFN-α已被批准用于黑色素瘤、慢性粒细胞性白血病等恶性肿瘤的治疗。Balkwill等证实了TNF具有抗肿瘤协同作用及化疗增敏作用。目前临床上，除恶性黑色素瘤之外，细胞因子疗法已逐渐被其他更有效的方法所取代。

1.5 基因疗法 通过一定的载体,将免疫调节基因或抑癌基因等导入肿瘤细胞中,通过基因表达产物来提高对肿瘤细胞的识别和杀伤作用,从而抑制肿瘤细胞的生长。目前常用的策略有细胞因子导入、自杀基因疗法、利用反义技术封闭活化的癌基因、基因敲除、基因突变、向靶组织转移抑癌基因以及RNA干扰基因等。肿瘤的基因治疗目前大多处于临床实验阶段，多数研究表明，基因治疗临床实验总体上是安全、有效的。虽然面临许多挑战，如基因转染效率不高、表达水平较低、靶细胞特异性较差等缺点，但随着基因导入系统、表达调控元件以及新的治疗基因的发现，肿瘤的基因治疗将给我们带来克服肿瘤的新希望。

1.6 其它免疫治疗策略 传统观念认为，细胞毒性化疗药物具有免疫抑制作用。但是越来越多的证据表明，细胞毒性化疗药物和分子靶向药物可通过诱发免疫原性肿瘤细胞死亡或参与免疫效应机制来提高抗肿瘤免疫应答。环磷酰胺对调节性T细胞(Treg细胞)的抑制作用早在二十年前就已被证实。研究显示，吉西他滨可降低髓系抑制性细胞(MDSCs)的数量，提高MHC-I类分子的表达。奥沙利铂可促进肿瘤微环境中细胞因子的分泌，进而诱导DCs的成熟，增强T细胞免疫应答。蒽环类化疗药物诱导肿瘤细胞凋亡的同时伴有钙网蛋白(CRT)向细胞膜外侧移动聚集，这种CRT定位改变可增强肿瘤细胞的免疫原性，刺激机体免疫系统产生特异性抗肿瘤免疫应答。小分子多靶点抑制剂舒尼替尼和索拉非尼可降低Treg细胞和MDSCs的数量和功能。研究证实，电离辐射可通过趋化效应性T细胞到达肿瘤位点、促进肿瘤抗原识别来提高机体的抗肿瘤效应。糖皮质激素诱导的TNF受体家族相关蛋白(GITR)和OX40是表达于Treg细胞表面的共刺激分子，它们可分别与抗GITR、抗OX40单克隆抗体结合，发挥抑制Treg细胞、提高抗肿瘤免疫应答的作用。目前，针对GITR和OX40治疗靶点的研究正在进行中。

2 肿瘤免疫治疗的综合运用 肿瘤的免疫治疗在传统手术、放疗及化疗的基础上进行，弥补了传统治疗无法清除微小病灶及残存肿瘤细胞的缺点,为预防肿瘤的复发与转移带来了新希望。

2.1 化疗联合免疫治疗 随着肿瘤免疫学的不断发展，越来越多的研究结果证实化疗和免疫治疗联合应用较单一治疗手段的疗效更好。Goldman等使用CD20单抗和化疗联合应用于儿童Ⅲ/Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗,结果显示,3年EFS可达到95%。Ghansah等给胰腺癌患者注射DC疫苗后再进行化疗，可明显降低肿瘤的生长速度，提高胰腺癌患者的生存率。化疗和不同肿瘤疫苗的联合使用可有效提高临床反应率,证实了化疗与免疫治疗联合应用的良好前景。

2.2 放疗联合免疫治疗 放疗作为一种标准的肿瘤治疗手段,由于其难以做到对肿瘤组织的精准定位，所以难免会对周围正常组织造成损伤，此外肿瘤本身具有一定的抗辐射性，使得放疗的疗效受到制约。但将放疗与免疫治疗联合应用可增强肿瘤放疗的敏感性。一项由接受放疗联合瘤内注射imDC治疗肝癌患者的临床研究表明，该联合治疗方案可延长患者的中位生存期。另一项研究表明,迟发型超敏反应(DTH)阳性的晚期黑色素瘤患者在DC免疫治疗后接受放疗,患者的生存期会更长,放疗的低剂量照射可增强DC活性。进一步说明了放疗与免疫治疗联用较单一疗法的优越性。

2.3 手术联合免疫治疗 肿瘤的手术治疗具有不易彻底清除病灶，易复发转移等缺点。手术后联合免疫治疗，能特异性清除术后微小残余肿瘤病灶，有效防止了肿瘤转移与复发。Ⅲ期临床研究表明，肾癌切除术后患者接受自体肾细胞疫苗辅助治疗较不接受辅助治疗组，5年无进展生存率显著提高。

3 展 望 肿瘤免疫治疗作为一种新思维、新模式，已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向和潮流，有望成为最终攻克肿瘤的方法。目前，肿瘤免疫治疗尚处于高速发展期，有许多问题有待解决，如仍没有找到和提取高度特异性肿瘤抗原的方法；应用基因工程技术治疗肿瘤仍在进一步研究之中；免疫治疗所需要的技术和设备要求很高，操作复杂，治疗费用偏高等。因此，深入研究肿瘤细胞免疫治疗过程中特异性免疫应答的发生机制，让细胞免疫治疗充分参与肿瘤的全程治疗，将会推动肿瘤治疗跨入全新的时代。

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(收稿：2014-10-30)

肿瘤 免疫疗法 综述文献专题

R730.5

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.04.055

△第四军医大学学员旅三营十连

▲通讯作者