妊娠期疟疾的症状、防治及产科处理

王 美

我们维和的任务区位于非洲东北部南苏丹的瓦乌，这里属热带草原气候，一年分雨季（5～10月）和旱季（11～来年4月），雨季蚊虫肆虐，是疟疾等传染病的高发季节。在非洲，疟疾流行地区每年有3000万妇女怀孕，孕妇是疟疾主要的成年高危人群，孕妇感染疟疾（包括感染和临床疾病）的风险比非妊娠妇女高，严重危及她们自身及其胎儿的健康[1]。可以说防治妊娠期疟疾（malaria in pregnancy，MIP）是在任务区击退疟疾战略的一个优先领域，为此对妊娠期疟疾作一重点综述。

1 妊娠期疟疾对母体和胎儿的不良影响

1.1 对母体的影响

1.1.1 贫血 疟疾可引起或加重贫血。可能的原因有：被寄生的红细胞溶血；怀孕本身需求增加；溶血可加重叶酸缺乏。由于疟疾，妊娠16～29周贫血更加常见和严重。先前存在的铁和叶酸缺乏会加剧妊娠期疟疾患者的贫血，反之亦然。贫血增加围生儿死亡率和产妇发病率及死亡率，增加了肺水肿及产后出血的风险。

1.1.2 急性肺水肿 妊娠期疟疾急性肺水肿较非妊娠疟疾患者更常见，多见于中期和晚期妊娠。由于带有高比例寄生虫红细胞的胎盘血自动输入和分娩后外周血管阻力突然增加使得产后立即出现急性肺水肿，先前存在的贫血和妊娠的血流动力学改变会加重病情，急性肺水肿死亡率非常高。

1.1.3 低血糖 这是疟疾的另一种并发症，特别在妊娠期更常见。下列因素造成低血糖：高代谢状态和感染寄生虫致需求增加；饥饿应激；（如奎宁）刺激胰岛素分泌增加会导致高胰岛素血症和低血糖。低血糖在某些患者可无症状或无法检测到，这是因为，低血糖的所有症状也可由疟疾引起，如心动过速、出汗、眩晕等，部分患者可有行为异常、抽搐、感觉中枢改变、意识突然丧失等，这些低血糖的症状可能很容易与脑型疟疾混淆。因此，在所有的恶性疟孕妇，特别是那些接受奎宁治疗者，应监测血糖1次／4～6h。低血糖可反复发作，因此不断监测是必要的。产妇低血糖可引起胎儿窘迫[1]。

1.1.4 免疫抑制 妊娠的免疫抑制会使疟疾更常见、更严重，疟疾本身也会抑制免疫反应。孕期激素的变化、免疫球蛋白的合成减少、网状内皮系统功能降低是妊娠免疫抑制的主要原因，将导致针对疟疾的获得性免疫缺失，使得孕妇更容易患疟疾，具有较高的寄生虫血症的疟疾会更加严重，并可有更频繁的发热和复发发作。由于免疫抑制，继发感染及败血性休克亦多见于妊娠期。

1.2 对胎儿的影响 妊娠期疟疾对胎儿不利。高热、胎盘功能不全、低血糖、贫血及其他并发症都可以对胎儿造成不利影响。间日疟原虫和恶性疟原虫疟疾均能造成胎儿异常，后者更为严重，可导致自然流产、早产、死胎、胎盘功能不全和胎儿宫内发育迟缓（暂时或慢性）、低出生体重儿、胎儿宫内窘迫等，产前和新生儿死亡率可达15%～70%[2]。

胎盘感染传播给胎儿可导致先天性疟疾[3]。先天性疟疾通常在出生后第2周到第8周 （早1d或延迟数周或数月）出现症状，如发热、厌食、嗜睡、贫血、肝脾肿大等，也可见烦躁不安、拒食、反胃、便溏、黄疸、偶尔嗜睡、发绀等提示新生儿败血症的症状。可以通过脐带血或足跟穿刺行疟原虫涂片检查确诊，生后1周内随时都可检测（如果产后不可能经蚊子感染的话可以更晚）。

1.3 对新生儿的影响 较少有研究评估婴儿结局。先天性疟疾、胎盘疟疾（尤其是感染活动期）与新生儿及婴儿死亡率有关。妊娠期疟疾影响胎儿发育，低出生体重儿增加，这也增加了婴儿和围产儿死亡率的风险[2]。

1.4 对儿童、青年和成年的远期影响 妊娠期疟疾的远期影响缺乏研究。然而，疟疾引起宫内发育迟缓导致低出生体重儿，这可能与成年后发生的包括某些癌症和代谢性疾病有关[4]。

2 妊娠期疟疾的症状

疟疾的典型表现在妊娠期更常见，特别是在妊娠中期。

2.1 发热 患者可有不同的发热模式：从退热到持续发热，低度到高度发热。妊娠期疟疾患者与平常人相比症状特别严重，发作时怕冷、寒战继之高热，全身肌肉酸痛、头痛，有时有腹泻、呕吐，最后出汗热退，发作具有定时性、规律性。妊娠中期发作更频繁，可能与免疫抑制有关。

2.2 贫血 贫血是妊娠期疟疾的普遍特征。营养不良和蠕虫病是贫血症最常见的原因。

2.3 脾大 脾脏的大小是可变的。在妊娠中期可不存在或很小，已存在脾大的在妊娠期可缩小到正常大小。

2.4 并发症 妊娠期间并发症往往更常见、更严重。急性肺水肿、低血糖和贫血多见于妊娠期疟疾患者。另可见黄疸、抽搐、感觉改变、昏迷、呕吐、腹泻和其他并发症等。

3 妊娠期疟疾的防治

3.1 预防措施 妊娠期疟疾是一个产科、社会和医疗问题，需要多学科和多层面的解决方案。世界卫生组织建议三管齐下的方法来加强妊娠期疟疾的预防和管理[5]：使用杀虫剂处理的蚊帐（insecticide treated bednets，ITN）、进行间歇性预防治疗（intermittent preventive treatment in pregnancy，IPTP）和疟疾疾病有效的案件管理。

3.1.1 杀虫剂处理的蚊帐（ITN） 蚊帐内睡觉仍然是保护孕妇及新生儿的重要策略。研究发现杀虫剂处理过的蚊帐能大幅度减少疟疾发病率和儿童及孕妇的死亡率，能减少产妇寄生虫血症（38%）、贫血（41%）和低出生体重儿（28%），孕产妇贫血减少了47%[6]，而在另一项研究中发现贫血和寄生虫血症没有显著减少[7]。

3.1.2 间歇性预防治疗 抗疟药间歇治疗是治疗剂量的抗疟药物的管理，对妊娠期疟疾的预防非常重要。建议给予至少两种剂量的安全有效的抗疟药，目前是磺胺多辛－乙胺嘧啶（SP），不论有无疟疾感染的情况，妊娠期间至少用药2次：中期、晚期，世界卫生组织建议把它列入疟疾防治方案。许多研究表明用磺胺多辛－乙胺嘧啶（SP）行IPTP能有效地防止妊娠期疟疾的不良后果[8，9]。然而SP的耐药性是一个重大威胁。一项研究表明，尽管有耐药分子标志的存在，但用高于耐药剂量的SP仍是有效的[10]。另有研究发现添加阿莫地喹至SP是有效的，但并不比单独用 SP更好[11]，甲氟喹（MQ）由于其较长的消除半衰期，可能是一个替代SP很好的选择，它能提供一个治疗后长期预防期。MQ在预防低出生体重儿方面与SP一样有效。MQ比SP在预防胎盘疟疾、临床疟疾和产妇分娩贫血方面更有效。但是，MQ耐受性不如SP，可能影响其大规模使用[12]。研究发现，用IPTP或杀虫剂处理过的蚊帐预防疟疾可使新生儿死亡率下降18%[13]。

3.1.3 疟疾疾病有效的案件管理 通过产前保健进行疟疾干预，在怀孕期间至少参加产前门诊1次，记录孕妇基本情况，既往有无疟疾病史，监测孕期疟疾感染情况，同时可以给孕妇提供间歇性预防治疗，应作为常规产前保健的重要部分。利用并加强现有产前保健的基础设施，加强产前服务，并提供预防措施、治疗、关怀和辅导，以改善孕妇及其新生儿健康等。

3.2 妊娠期疟疾的治疗

3.2.1 治疗原则 治疗应积极、谨慎，并有预见性。不要浪费任何时间；最好将所有妊娠期疟疾当恶性疟疾处理；根据患者一般情况、黄疸、血压、温度、血红蛋白、寄生虫数量、谷丙转氨酶、总胆红素、肌酐、血糖评估严重程度。

妊娠期疟疾会造成突然的和严重的并发症。因此，人们应该通过定期监测及早发现任何可能发生的并发症。如监测产妇和胎儿的生命参数1次／2h；测红细胞计数、血糖1次／4～6h；测血红蛋白和寄生虫数1次／12h；测肌酐、胆红素和出入量1次／d。

妊娠的生理变化会造成疟疾管理的困难。此外，某些药物是妊娠禁忌药或可能造成更严重的不良影响。治疗时下列因素应该要考虑到：根据疾病的严重程度或地区敏感度选择药物；避免用禁忌药物；避免药物剂量过度或不足；避免液体超负荷或脱水；保证摄取足够的热量。

3.2.2 抗疟药的应用 建议检测疟原虫确认诊断后进行处理，可减少抗疟药对孕妇和胎儿不必要的暴露。患疟疾的孕妇必须采取全程足量治疗，否则一些疟原虫将会在血中存活，并再一次发病，这样对胎儿非常不利。具体如下。所有孕期：氯喹、奎宁、青蒿琥酯或蒿甲醚或蒿乙醚；妊娠中期：甲氟喹、乙胺嘧啶或磺胺多辛；妊娠晚期：甲氟喹、乙胺嘧啶或磺胺多辛；禁忌药物：伯氨喹、四环素、多西环素、卤泛群。

氯喹、奎宁、克林霉素和氯胍在孕早期是安全的[5]。妊娠头3个月的无并发症疟疾，第一线治疗是奎宁加上克林霉素服用7d，如果上述治疗无效时或严重的疟疾，青蒿琥酯加克林霉素服用7d。在中、晚孕期的无并发症疟疾，第一线治疗是一种以青蒿素为基础的联合疗法（ACT），或青蒿琥酯＋克林霉素服用7d或奎宁和克林霉素服用7d。对于严重的疟疾，肠道青蒿琥酯优于奎宁，它能挽救孕妇生命。

在妊娠期间，因为伯氨喹是禁忌药，要防止间日疟从肝细胞活化复发，建议用氯喹预防抑制，氯喹片500mg，1次／周，直至分娩，之后给予氯喹和伯氨喹进行充分彻底治疗[14]。

3.2.3 并发症的管理 急性肺水肿：注意液体管理、半卧位、氧气、利尿剂，必要时通气。低血糖：25%～50%葡萄糖50～100ml静脉滴注，接着用10%葡萄糖连续滴注；如果液体超负荷，可肌肉注射胰高血糖素 0.5～1mg； 应监测血糖 1次／4～6h 防止低血糖。贫血：若血红蛋白＜5g%，应输血，输成分血细胞比全血更好；快速输血，特别是全血可引起肺水肿。肾衰竭：治疗包括注意液体管理、利尿剂和必要时透析。败血性休克：继发性细菌感染，如尿路感染，肺炎等，有些患者可能出现败血性休克，所谓的“寒冷的疟疾”；治疗方案包括第3代头孢菌素、补液、监测生命体征和出入量管理。换血：换血的适应证是严重的恶性疟疾，减少疟原虫负荷。这对高疟原虫血症（有助清除）和即将发生肺水肿患者特别有用（有助于减少液体负荷）。

4 妊娠期疟疾产科处理

足月妊娠因疟疾造成的贫血、低血糖、肺水肿及继发感染对孕妇和胎儿均会产生不利影响，尤其重症恶性疟疾有非常高的死亡率，因此，仔细监测孕妇和胎儿的生命参数是非常重要的，患有严重疟疾的孕妇应行重症监护管理。

恶性疟可引起子宫收缩，造成早产，收缩的频率和强度可能与发热的高度有关，胎儿宫内窘迫是常见的，但往往得不到重视。因此，要监测宫缩及胎心率，及早发现与子宫收缩有关的无症状产兆，以及胎儿心动过速、心动过缓或晚期减速等提示胎儿宫内窘迫。应尽快采取措施如物理降温、退热药等迅速降温。

液体管理也是非常重要的。应尽量避免脱水和液体超负荷，因为这两点都不利于孕妇和胎儿。在非常高的疟原虫血症的情况下，换血是必要的。

如果情况需要，需考虑引产。一旦患者有产兆、胎儿或母体窘迫，需要产钳或胎头吸引等助产缩短第二产程。必要时，考虑剖腹产结束分娩。

5 挑战及展望

妊娠期疟疾的诊断具有挑战性[15]，因为外周血显微镜检查将错过相当大比例的胎盘疟原虫感染患者。另外疟疾的疟原虫类型鉴别困难，不能提高早期诊断和恰当治疗。

妊娠期疟疾的防治仍存在很大问题。MIP可以通过现有的控制方法，即蚊帐和IPTP预防，但面临的挑战是难以实现高覆盖率。对于药物耐药性及妊娠期间安全用药及适当使用不同抗疟药的问题，现在还不清楚什么药物能替代SP。另外抗疟药耐药性的增加，使得孕妇的治疗和预防疟疾的挑战越来越大，因此，这方面的研究具有高度优先性。抗疟药在怀孕期间的安全性和有效性的信息越来越多，但这主要是中、晚孕期，对于孕早期，治疗选择仍然十分有限。

至于疫苗在妊娠期疟疾的应用，虽然一般的疟疾疫苗似乎是一个遥远的可能，但对胎盘疟疾的疫苗仍有很大希望[16]。专门设计来防止MIP疫苗：VAR2CSA，有望用来治疗妊娠期疟疾[17]，可溶性硫酸软骨素 A（chondroitin sulfate A，CSA）已证明能减少恶性疟原虫的附着力达95%[18]，但仍需用单克隆抗体CSA来进一步研究证实其治疗效果[19]。

[1] Adam I，Elhassan EM，Haggaz AE，et al.A perspective of the epidemiology of malaria and anaemia and their impact on maternal and perinatal outcomes in Sudan[J].J Infect Dev Ctries，2011，5（2）：83－7.

[2] Eisele TP，Larsen DA，Anglewicz PA，et al.Malaria prevention in pregnancy，birthweight，and neonatal mortality：a meta－analysis of 32 national cross－sectional datasets in Africa[J].Lancet Infect Dis，2012，28（1）：56.

[3] Emad S，Saira L，Seema H，et al.Congenital malaria[J].Pak J Med Sci，2008，24（5）：765－67.

[4] Christensen DL，Kapur A，Bygbjerg IC.Physiological adaption to maternal malaria and other adverse exposure：low birth weight，functional capacity，and possible metabolic disease in adult life[J].Int J Gynaecol Obstet，2011，115（Suppl1）：S16－9.

[5] WHO.Guidelines for the treatment of malaria[M].Second edition.Geneva，Switzerland，2010.1－32.

[6] Jayasooriya S，Hislop A，Peng Y，et al.Revisiting the effect of acute P.falciparum malaria on Epstein－Barr virus：host balance in the setting of reduced malaria endemicity[J].PLo S ONE，2012，7（2）：e31142.

[7] Browne EN，Maude GH，Binka FN.The impact of insecticidetreated bednets on malaria and anaemia in pregnancy in Kassena－Nankana district，Ghana： arandomized controlled trial[J].Trop Med Int Health，2001，6（9）：667－76.

[8] Diakite OS，Kayentao K，Traore BT，et al.Superiority of 3 over 2 doses of intermittent preventive treatment with sulfadoxine pyrimethamine for the prevention of malaria during pregnancy in mali：a randomized controlled trial[J].Clin Infect Dis，2011，53（3）：215–23.

[9] Asa OO，Onayade AA，Fatusi AO，et al.Efficacy of intermittent preventive treatment of malaria with sulphadoxine－pyrimethamine in preventing anaemia in pregnancy among Nigerian women[J].Matern Child Health J，2008，12（6）：692－8.

[10] Bertin G，Briand V，Bonaventure D，et al.Molecular markers of resistance to sulphadoxine－pyrimethamine during intermittent preventive treatment of pregnant women in Benin[J].Malar J，2011，10（2）：196.

[11] Clerk CA，Bruce J，Affipunguh PK，et al.A randomized，controlled trial of intermittent preventive treatment with sulfadoxine pyrimethamine，amodiaquine，or the combination in pregnant women in Ghana[J].J Infect Dis，2008，198（8）：1202－11.

[12] Briand V，Bottero J，Noel H，et al.Intermittent treatment for the prevention of malaria during pregnancy in Benin：a randomized，open－label equivalence trial comparing sulfadoxine pyrimethamine with mefloquine[J].J Infect Dis，2009，200（6）：991－1001.

[13] Menendez C，Bardaji A，Sigauque B，et al.Malaria prevention with IPTp during pregnancy reduces neonatal mortality[J].PLoS ONE，2010，5（2）：e9438.

[14] McGready R，Lee SJ，Wiladphaingern J，et al.Adverse effects of falciparum and vivax malaria and the safety of antimalarial treatment in early pregnancy： a population－based study[J].Lancet Infect Dis，2012，12（5）：388–96.

[15] Kattenberg JH，Ochodo EA，Boer KR，et al.Systematic review and meta－analysis：rapid diagnostic tests versus placental histology，microscopy and PCR for malaria in pregnant women[J].Malar J，2011，10（3）：321.

[16] Crompton PD，Pierce SK，Miller LH.Advances and challenges in malaria vaccine development[J].J Clin Invest，2010，120（12）：4168－78.

[17] Magistrado PA，Minja D，Doritchamou J，et al.High efficacy of anti DBL4varepsilon－VAR2CSA antibodies in inhibition of CSA－binding Plasmodium falciparum－infected erythrocytes from pregnant women[J].Vaccine，2011，29（3）：437－43.

[18] Duffy PE，Fried M.Antibodies that inhibit Plasmodium falciparum adhesion to chondroitin sulfate A areassociated with increased birth weight and the gestational age of newborns[J].Infect Immun，2003，71（11）：6620－3.

[19] Duffy PE，Frie dM.Pregnancy malaria：cryptic disease，apparent solution[J].Mem Inst Oswaldo Cruz，2011，106（Suppl1）：64－9.