药源性青光眼的防治

马红利，李世洋

药源性青光眼系指局部或全身使用某些药物后所诱发的一种病理性眼压增高，视力下降，视盘凹陷扩大、视神经萎缩及视野缺损等青光眼性损害的一类继发性开角（secondary open－angle glaucoma，SOAG）或闭角型青光眼（angle－closure glaucoma，CAG）。临床医师由于专业的局限性或对这些药物不良反应认识不足，在使用这些药物的过程中往往只重视出现的全身性不良反应，而忽略了这些药物引起的青光眼，导致对其误诊和误治，严重者导致视力严重受损或失明。从青光眼防治角度来看，药源性青光眼是完全可以防治和避免的。笔者认为，有必要对药源性青光眼给予重视，以预防药源性青光眼的发生。本文就临床上可以诱发青光眼的常见药物、作用机制及其防治作一综述。

1 诱发OAG的药物

1.1 糖皮质激素 糖皮质激素（glucocorticoid，GC）

具有良好的抗炎、抗过敏、免疫抑制和改善新陈代谢等作用，在临床上应用范围广泛。长期全身或眼局部使用糖皮质激素后，敏感个体可出现高眼压或激素性青光眼 （glucocorticoid－induced glaucoma，GIG）。据报道18%～36%的普通人群，眼局部应用糖皮质激素治疗 2～4周，眼内压即可显著升高[1]。糖尿病患者、年龄＞40岁、高度近视及有原发性开角型青光眼家族史者发生率更高。尽管现在对GIG的发病机制进行了较为深入的研究，但确切发病机制尚不十分清楚。目前有以下几种学说：①糖胺多糖（glycosa mingly cans，GAGS）学说：正常情况下，房角小梁网细胞间质中存在有少量GAGS，可被玻璃酸酶水解，糖皮质激素可稳定溶酶体膜抑制溶酶的释放，抑制玻璃酸酶释放，导致过多的GAGS堆积于房角组织中，引起小梁网水肿，房水流出障碍，使眼压升高；②吞噬细胞学说：小梁网内皮细胞有吞噬功能，可清除房水中的碎屑；GC抑制了小梁网内皮细胞的吞噬功能，使房水中的碎屑沉积于小梁网中，阻碍房水流出；③遗传学说：个体对GC的眼压反应是由遗传基因所决定的。

GIG的发病与个体对激素的敏感性、应用激素的种类、用药途经、次数、角膜渗透性、浓度、剂量等诸多因素有关。临床上常用的糖皮质激素多为人工合成，代表药物有地塞米松、泼尼松，可的松、氢化可的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安奈德、氟米龙、甲羟松、利美松龙等。其中地塞米松、倍他米松的角膜渗透性最强，可的松、泼尼松龙次之，甲羟松最弱。氟米龙、甲羟松、利美松龙等不良反应小，具有与泼尼松相仿的强抗感染活性，长期使用很少造成眼内压升高，是目前较为安全的眼科甾体抗感染药物[1]。

1.2 抗肿瘤药 抗肿瘤药物可显著升高眼内压，诱发原发性开角型青光眼并伴有高眼压视盘杯状凹陷及视野暗点，但目前机制尚不明确。可能与使用抗肿瘤药物后液体潴留有关，但不排除化疗时联合使用糖皮质激素的可能[2]。目前已知可导致青光眼的抗肿瘤药物有紫杉醇、多西他赛等。

2 诱发CAG的药物

2.1 中枢神经系统药物

2.1.1 抗抑郁药 传统的三环类抗抑郁药丙咪嗪和四环类抗抑郁药阿米替林有肾上腺受体和抗胆碱能作用，可导致瞳孔散大，眼内压升高，使前房角狭窄，诱发急性CAG的发生。新型第二代抗抑郁药物包括两类：选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），如舍曲林、帕罗西汀、氟西汀（百忧解）、西肽普兰等；5－羟色胺／去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），如文拉法辛、曲唑酮等。这两类药物是目前治疗抑郁症的一线用药，如使用过量，会引起青光眼，机制不详，可能是眼部的5－羟色胺能神经细胞递质的传递障碍所致[3，4]。 单胺氧化酶抑制剂[5]为另一种抗抑郁药，因其有较弱的抗胆碱能作用而诱发CAG，已见报道有苯乙肼和反苯环丙胺。

2.1.2 苯二氮卓类 这类药物具有轻微的抗胆碱能作用，使瞳孔括约肌松弛，瞳孔散大，加重前房角狭窄，甚至闭塞，使眼内压升高，闭角型青光眼患者要禁用或慎用。该类药物有地西泮、硝西泮、艾司唑仑、马来酸、咪达唑仑等。

2.1.3 氯丙嗪 为中枢多巴胺受体阻滞剂，可以阻断α受体及M胆碱受体，具有镇静、止吐、降低体温及基础代谢等作用。阻断α受体可表现为眼睫状体收缩，睫状肌中的环形纤维收缩，睫状韧带松驰，使晶状体前凸，房水由后房流经虹膜与晶状体的间隙时，受到的阻力增加，形成生理性瞳孔阻滞，而使后房的压力升高，虹膜膨隆，房角变窄；同时毛细血管扩张，血管渗透性增加，睫状体水肿，向前移位而堵塞房角；还可使房水生成过多，后房压力增高，周边虹膜向前膨隆关闭房角。阻断M胆碱受体，则可阻断瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔散大，虹膜周边部阻塞了房角，使房角变窄，房水循环受阻而引起眼压升高。

2.1.4 抗帕金森药 卡麦角林是麦角林的一种衍生物，是较强的多巴胺D2受体激动剂，适用于治疗早期和晚期帕金森病、高催乳素血症、泌乳素型的垂体瘤[6]。口服后出现闭角型青光眼是一种少见但后果严重的并发症，可能与使用后出现脉络膜水肿，瞳孔阻滞，导致眼压增高有关。苯海索，也用于治疗帕金森病，是一种抗毒蕈碱，散瞳作用较强，长期使用后的累积效应也会使易感个体发生CAG[7]。

2.1.5 抗癫痫药 托吡酯为天然单糖基右旋果糖硫化物，临床上主要用于治疗单纯部分性、复杂部分性发作、全身强直、阵挛性发作以及预防偏头痛。托吡酯的常见不良反应有共济失调、意识混乱、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡、记忆或识别障碍等，青光眼较为少见。早在2001年07月Banta等[8]人即首先报道了托吡酯致继发性闭角型青光眼的病例，随后已有超过上百例的类似报道。目前，托吡酯已是公认的引起急性闭角型青光眼的药物之一[9]。据Levy等[10]报道，女性发病率高达89%以上，平均年龄36岁，儿童较少见。目前托吡酯诱发青光眼的发病机制不明。可能与以下原因有关：托吡酯引起代谢性酸中毒，组织供氧不足，引起睫状体与脉络膜渗出，使晶状体——虹膜膈前移，前房变窄，导致急性近视和闭角型青光眼。另一方面，缺氧刺激平滑肌收缩，当睫状肌收缩时，悬韧带松弛，晶状体凸起，引起急性近视；当瞳孔开大肌收缩时，前房变窄，引起闭角型青光眼[11]。

2.2 呼吸系统药物 肾上腺素能激动剂如异丙托溴铵、沙丁胺醇、叔丁、喘宁、去氧肾上腺素等可以通过放松支气管平滑肌解除支气管痉挛可逆哮喘患者或慢性阻塞性肺疾病。但同时，可作用于瞳孔括约肌使瞳孔散大，眼后房至前房的房水循环通路阻塞，虹膜外周前移，导致房水外流受阻，眼内压升高，而诱发CAG。而且，无论是何种用药途径，如局部滴用麻黄碱滴鼻液、雾化吸入沙丁胺醇或全身应用治疗肾上腺受体激动药物都有可能诱发CAG[12]。2.3 心血管系统药物

2.3.1 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦可引起眼脉络膜血管性水肿，导致脉络渗漏综合征并伴有前房角狭窄，导致青光眼病情急剧恶化。

2.3.2 钙离子拮抗剂 硝苯地平是1，4二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，具有松弛血管平滑肌、扩张心脏冠状动脉及周围血管的作用，主要用于心血管疾病，对心绞痛、高血压和心律失常的临床疗效已充分肯定。诱发CAG的机制是使睫状体毛细血管扩张，眼内血流量增加，巩膜浅层静脉及毛细血管床血管扩张，房水外流受阻，睫状肌松弛，前房角变窄，使眼内压升高[13]。

2.3.3 硝酸酯类 硝酸酯类药物主要用于抗心绞痛和抗心肌缺血。最常用的硝酸酯类药物有：三硝基异山梨酯、二硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯。硝酸酯类药物之所以会引起青光眼，多是由于其扩张冠脉血管的同时也扩张视网膜血管，使房水生成

过多，后房压力增加，周边虹膜前移，升高眼压；同时眼内血管扩张，造成睫状体水肿前移，导致狭窄的前房角关闭，房水外流受阻导致眼压升高[14，15]。

2.3.4 抗心律失常药 奎尼丁有较强的抗胆碱作用，可使瞳孔散大，升高眼内压，从而诱发CAG。

2.4 消化系统药物

2.4.1 解痉药 常见的有阿托品、东莨菪碱等药物，这些药物为抗胆碱药，有松弛睫状肌及散瞳作用，但可升高眼内压，诱发急性CAG。

2.4.2 H2－受体阻滞剂药物 西咪替丁和雷尼替丁，有微弱的抗胆碱能效应，这可能导致易感个体出现CAG。

2.5 血液系统药物 长期使用抗凝剂如华法林、肝素可以导致部分前房角狭窄，引起出血性视网膜剥离，导致晶状体和虹膜前移，诱发急性CAG[16]。

2.6 具有磺胺结构的药物 磺胺类药物以往是指氨苯磺胺的衍生物，而近年来所有含有——SO2NH2结构的药物均被认为是磺胺类药物[17]。目前已知可诱发CAG的磺胺类药物有复方新诺明、乙酰唑胺、氢氯噻嗪、托吡酯等，但有磺胺类药物均有交叉过敏反应的可能。该类药物的过敏反应可引起睫状体水肿和晶状体带松弛，导致晶状体前后的直径增加，以及近视、睫状体、晶状体和虹膜前移导致前房角狭窄，脉络膜脱离和脉络膜水肿渗出，从而诱发易感人群出现 CAG[18]。

2.7 拟胆碱药 缩瞳剂如毛果芸香碱可使滤帘间隙扩大，增加房水排出，在临床上常用于CAG的治疗。由于毛果芸香碱不能使关闭的房角开放，房水不能通过小梁网通道引流出，所以房角完全关闭的患者不能使用毛果芸香碱。由于该药亦可降低由葡萄膜巩膜通路的房水流出的速度和排出量，增加了前后房之间的压力差，造成前房变浅和晶体虹膜隔前移，同时使睫状肌痉挛、睫状环缩小促使恶性青光眼的发作[19]。如卡巴胆碱、醋甲胆碱，这两种药物可导致晶状体虹膜隔膜前移，瞳孔阻滞，前房角完全闭塞，眼内压急剧升高，诱发急性CAG。另外，如黄酮哌酯，通过阻断逼尿肌受体可以刺激膀胱收缩，从而改善尿频、尿急和急迫性尿失禁，其最常见的不良反应是口干、便秘、视力模糊，它可以通过缩小瞳孔，阻断房水的循环，导致晶状体环阻滞性青光眼[20]。

2.8 解热镇痛药 早在1996年Krieg等[21]就报道了非甾体抗炎药如阿司匹林、甲芬那酸等可以诱发双眼暂时性近视、闭角型青光眼和脉络膜脱离。其机制是因为非甾体抗炎药可以使视网膜色素上皮及脉络膜通透性增加，导致脉络膜水肿、脱离，前房角狭窄，从而诱发青光眼急性发作。

2.9 抗过敏药 早在1964年就有报道H1受体阻滞剂异丙嗪，可诱导 CAG[22]。2010 年 Komatsubara[23]报道非索非那定也可以诱发CAG。因其具有较弱的抗胆碱作用，可使敏感患者瞳孔散大，眼内压升高。此类药物包括溴苯那敏、氯苯那敏、右溴苯那敏、二甲茚定、非尼拉敏、苯海拉明和曲普利定。

2.10 肉毒杆菌毒素 肉毒杆菌分泌的外毒素，能有效地抑制胆碱能神经元释放乙酰胆碱。眼周注射肉毒杆菌后抑制瞳孔括约肌和睫状神经节，造成瞳孔散大，房角变窄，房水排出受阻，诱发 CAG[24]。

2.11 前列腺素药物 如拉坦前列素，其降低眼压的机制是增强葡萄膜巩膜外引流，应用其出现CAG较为少见。2003年Yalvac等[25]报道了2例患者应用拉坦前列素后出现睫状体脉络膜积液与Sturge－Weber综合征，继发CAG。可能是由于睫状肌流量增加，引起睫状体水肿，晶状体向前移位，导致房角闭塞继发 CAG[26]。

2.12 麻醉剂 大多数用于全身麻醉药物引起眼内压下降，但全身麻醉可能导致易感个体发生CAG，已报道的药物有琥珀酰胆碱[27]和氯胺酮[28]，其发病机制不详。

3 预防和治疗

药源性青光眼的发作与用药时间、给药途经、药物剂型及剂量都有着密切的关系。在多数情况下，药物性青光眼是可以预防的。因此，临床医师在使用上述药物前要详细了解患者的病史，严格掌握适应证，必要时在用药前做常规的眼科检查，对已确诊青光眼和已有房角狭窄的患者应慎用或禁用上述药物，同时应注意观察，根据病情调整用药方案，做到个体化合理用药，尽量减少药源性青光眼的发生。一旦发生眼部疼痛，视力突然下降等情况，应立即停药并及早请眼科会诊，加用抗青光眼药物控制眼压。若眼压控制不理想，伴有视神经功能损害时，可考虑行激光小梁成形术或小梁切除术，以最大限度地减少急性高眼压时眼睛造成的损害。

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