高能震动致颅脑损伤机制的研究＊

朱亚鹏，郭延岭，常 祺

在科技迅猛发展的今天，高科技在各个领域的应用，推进了人们的生活质量的改善，高科技在军事方面的应用，最重要的是在武器方面的开发，使得现代化的装备有了新的意义，更加有震慑力，与此同时，这些武器在实战中的应用造成的伤情也具有多样性，由于实战下的情况复杂性，造成的损伤往往由多种致伤因素共同作用，有超压空气冲击伤，这类研究较为深入，主要累及空腔脏器，如肺脏、胃肠、心脏、听觉系统及眼球等［1－5］；其次就是在特定环境下，如密闭舱室如坦克内部，直接或者间接接触爆炸导致的急性高能量的冲击加速度作用而引起的损伤，这类损伤主要累及实质性脏器，如脊髓、大脑、肝脏、胰腺、脾脏及骨骼系统等；其他损伤形式主要包括由于爆炸引起的弹片、飞石及建筑物等造成的损伤。

1 高能震动的概念及致伤流行病学

对于现代武器致伤机制的研究，颅脑外伤是战争中核武器、常规武器和平时矿山开采及恐怖袭击中最常见的一种损伤，具有多发伤、多部位损伤、复合伤的特点［6，7］。目前研究比较多的就是关于爆炸产生的超压冲击波的研究，但是这种实验对于研究战场武器爆炸的致伤机制具有其局限性，战场上复杂多变的环境，这种研究针对爆炸现场空旷，没有障碍物的理想环境，对于很多时候，当遇到爆炸或者是其他危险时刻，本能的反应是找遮挡物，这个时候，爆炸损伤就可能是爆炸之后的高能量通过障碍物传递到受害者身上的瞬间强烈的震动，同时，在一些特殊的作战环境下，如坦克内部、舰船舱室等一些相对密闭的环境，瞬时高能量的震动可能就是致伤的主要因素。对于武器损伤的研究，通常是尽量还原其复杂的环境，所以，对于高能瞬时震动的研究也是对于爆炸致伤机制必不可少的环节，同时，震动的致伤条件，在大型的冲击震动试验台的参与下能够控制，使其成为单因素变量，对于实验的研究更加具有可信度和可行性。颅脑以其在人体特殊的重要作用，在不同的环境中更易受累及，根据文献资料统计，因暴力等致伤因素作用，颅脑外伤的发生率高达54%，整个头部的损伤占所有外伤的43%［8］，而其高致死率更是增加对颅脑外伤各种研究的重大意义，明确致伤机制、特点、病理生理过程及最终的救治，提高生存率，减少伤亡及病痛。

高能爆炸物爆炸 （high－order explosive，HE）［9］在极短时间内释放巨大能量，这种巨大能量作用对爆炸范围内的物体，造成破坏，其中因直接或者间接突然接触对作用对象产生的瞬时的剧烈的震动就是爆炸震动。爆炸致伤按损伤机制分为四类：原发性损伤（primary blast injury，PBI；爆炸冲击波的直接作用），继发损伤（secondary blast injury；爆炸投射物损伤），第三类损伤（tertiary blast injury；伤员受外力发生移动造成的损伤），第四类损伤（quternary blast injury；浓烟，环境投射物，迟发感染，建筑物掩埋等环境物造成的损伤）［10，11］。 其生物学表现主要有原发损伤、继发损伤和三次损伤［12］，爆炸冲击波是爆炸装置核心的致伤因素。爆炸冲击波的致伤取决于冲击波和机体的相互作用。爆炸产生动压的抛掷与撞击作用，即动压对人体直接产生撞击作用而致伤［13］，这也是不可忽略的一部分，在一些间接接触的爆炸环境下表现更为明显，坦克等舱室外的接触和非接触爆炸，其冲击波的高能量大部分转化为高能和低能加速度作用于内部物体，研究发现其致伤机制可以看作是单因素瞬时高能震动所致，传统的冲击波致伤作用较为次要。

急性颅脑损伤（TBI）是一种常见的多发病，TBI的发生及程度在不同原因的伤害中具有显著性差异，在年龄、性别、时间、文化程度、职业、地点、受伤原因等分布上存在一定的规律性，外伤主要发生在普通公路，其次为公共场所。轻型TBI患者最多，各种类型的TBI均以道路交通伤为主，TBI合并伤涉及皮肤、骨骼最多，颅脑创伤发生在男性的概率高于女性，TBI患者中，青中年已经成为主要的发病群体［14］。 在美国，每年平均新增约 140 万 TBI患者［15］。其中近85%为中、重型TBI，且以青年男性多见。新西兰颅脑创伤的发生率790例／10万·年，轻度颅脑创伤的发生率为 749例（709～790例）／10万·年，中度到重度颅脑创伤的发生率为41例（31～51例）／10万·年，儿童（0～14 岁）和青少年（15～34 岁）共计占颅脑创伤的70%［16］。统计数据表明，我国每年大约100多万人发生TBI，死亡10多万人，20多万人遗留各种神经功能残疾，根据中国颅脑创伤资料库（CHTDB）的统计显示，中国47家医院的13 000多例急性TBI住院患者中，重型TBI患者的死亡率高于20%，严重致残率高于50%［17］。在华东地区，颅脑交通伤住院患者中死亡百分比最高，达15%［18］。不同地区导致颅脑创伤的原因虽然存在一定的差异，但是交通伤仍是导致颅脑创伤的第一要素。整体而言，据统计，颅脑创伤的发生率在各种类型的创伤中居第二位（9%～21%），仅次于四肢伤，战时的发生率就更高［19，20］。 TBI发生于男性多于女性，男性患者31～40岁年龄段发病率最高，女性41～50岁年龄段最高；交通伤最常见；损伤类型中以轻型颅脑损伤多见［21］。流行病学统计结果显示全球1%～2%的人口因为 TBI而身患残疾［22］，据统计，轻型 TBI的死亡率在1%以下，中型TBI的死亡率为2%～5%，而重型TBI的死亡率则高达20%～50%［23］。而高致死率及致残率的原因，也推动了国内外学者及机构对于创伤性脑损伤的重视，WHO还预计，TBI将在2020年跃升为全球第三大主要死亡和残疾原因［24］。特别是新近的流行病学研究发现，慢性创伤性脑病（chronic trauma encephalo－pathy，CTE）的潜在人群正在由竞技运动参加者，向战场老兵和家庭虐待受害者扩展，CTE已成为新的社会公共卫生问题而备受关注［25－27］，促进了对于其流行病学大数据的统计及后期的规范化统计记录［28］，能推动科研的发展，最终达到规范颅脑损伤的治疗减少后遗症的发生。

2 高能冲击震动的致伤机制及研究方法

原发性爆炸震动损伤造成头部损伤的机制是多方面的，有散裂、爆聚和惯性等作用造成［29］，基于其加速度及惯性损伤机制，和高能撞击伤相类似，比如交通伤及坦克等舱室外接触爆炸等，对于爆炸震动的致伤机制的研究具有参考和借鉴的意义。在撞击的过程中，静载荷和动载荷都能引起损伤。静载荷一般加载在物体上的作用时间较长，动载荷是撞击伤中常见的载荷形式，载荷直接作用于头部，进而产生骨折及其他衍生损伤，同时这种接触载荷还可以产生应力波，在颅骨和脑内形成一个压力梯度，表现为在碰撞侧形成正压，而在碰撞对侧由于脑内容物惯性移动形成负压，能够解释颅脑内压力差导致脑组织的局灶性损伤和擦伤［30］。有学者认为大脑表面的挫伤和造成硬脑膜下血肿的静脉撕裂也是接触载荷导致。另一方面，由于非接触载荷，即惯性载荷作用下，产生头部相应的加速度，当加速度作用于不均匀的物体时，其内部密度不同的物体产生相对运动，产生剪切应力等，即造成损伤。根据不同的加载方式，有学者提出了平移加速度理论、转动加速度理论来解释不同状态下的颅脑损伤机制。因载荷加载导致头部的线性加速或者减速运动，头颅内容物产生相对运动，颅内形成正压和负压各自的分布区域，形成压力差而造成颅脑的局造性损伤和擦伤［31，32］；当载荷加载产生转动加速度时，会引起内容物与颅骨之间的相对运动，主要产生剪切应力，由于颅骨的内部形状的特异性，此种情况下容易产生静脉撕裂而导致弥散性脑损伤［33，34］。这些理论可以很好地解释部分损伤机制，但不能解释全部。在坦克等舱室外接触爆炸的特殊环境中，机制跟高能交通伤相类似，与乘员伤情与其是否约束有关，可产生轻－中度脊髓损伤，若爆炸能量足够大，舱内衍生空气冲击波也可能会引起脏器组织损伤，主要机制为舱体的快速形变导致舱室内空气的震动产生冲击波［35］。实际情况下，颅脑损伤受到诸多因素的影响，研究发现的有：直接碰撞与间接碰撞、头部质量的大小、颅骨的厚度、脑脊液层的厚度、头颅内部结构的差异性等［36］。以往大多数学者都以输入变量来评价颅脑的损伤情况，而实际情况是应该以颅脑的响应来对其损伤程度进行评价，即应把颅脑受到撞击时所产生的应力或应变作为损伤严重程度的评价指标［37］。

这就催生了一系列的模拟计算颅脑高能碰撞过程中应力及致伤机制的方法，人尸体模型、动物模型、物理模型［38，39］以及有限元模型，前三种模型都有相应的研究限制［30］。有限元法（finite element method，FEM）是20世纪60年代发展起来的计算机模拟方法，包括二维有限元和三维有限元模型，目前三维有限元应用计算较为精细，在汽车安全防护及医学领域应用颇广，特别是在医学领域已成为主要的生物力学分析方法［40］。这种方法可重复性好，能够精细的反映事件发生过程中应力的动态变化，在爆炸伤的研究过程中的应用也是十分广泛［41］。有限元法主要步骤数据采集、建立模型、模型验证及应用，即首先将研究对象计算机X射线断层扫描（Computed tomography，CT）数据导入影像处理软件MIMICS中，通过三维重建获得相应网格模型，然后将该模型导入有限元前处理软件ANSA中［42］，采用六面体为主，结合四面体、五面体的方式建立相关爆炸伤三维有限元模型，动态模拟爆炸震动致伤损伤过程，仿真结果与实际情况（物体飞行轨迹、研究对象损伤状况等）对比，验证模型及仿真方法的有效性，然后应用于相关条件下的致伤过程及生物力学分布情况，例如探讨爆炸冲击波与机体组织之间的相互力学作用及效应。人体有限元模型的建立也是经历了一个逐步发展和完善的过程［43，44］，特别是在汽车安全防护的THUMS人体有限元模型［45］，在第四代有限元模型里面建立了各个内脏的有限元模型，具有多达2 000 000个网格单元，这种模型已得到了众多实验的验证，特别是其颅脑的有限元模型，几近模拟颅脑各层组织，颅脑模型包括：头皮、颅骨、眼球、牙齿、脑膜、大脑、脑干、脑脊髓液等。脑膜部分有三层：硬脑膜、蛛网膜和软脑膜［46，47］。 脑部包含白质和灰质，进行网格划分时比较粗糙，颅脑底部与脊椎和躯干相连接，其连接的处理需要进一步完善。近来，以有限元模型计算为基础，通过可控性皮层撞击（controlled cortial impact，CCI）［48］动物模型，研究在不同撞击强度（深度）下，相应部位的应力及应变反应情况，与实际实验中的组织神经元凋亡情况作对比分析，以期得到强度与损失情况的相关关系，这种模型的优点是操作相对简单，能够精确控制撞击强度，具有很好的可操作性和重复性，是目前在TBI动物实验领域内应用最为广泛的模型。在对于儿童的头部有限元模型的研究中，近些年来才逐渐受到重视，并且认识到了儿童头部有限元模型不能单单缩小的成人模型，儿童的颅脑的结构和生理特性在设定有限元模型参数方面有着很大的差异，根据儿童尸体的研究初步建立了儿童的有限元模型，并得到验证［49，50］。 另外，以往的有限元模型往往是基于第50百分位数的人体数据建立，有学者近来建立了第95百分位数人体颅脑有限元模型，完善了模型，应对特殊情况的需要，减小应用中的误差［51］。

3 颅脑的损伤标志物的研究

颅脑受外力损伤之后，因血脑屏障的通透性增加，导致一些因脑内的神经元细胞破坏释放的因子透过血脑屏障进入血清，引起相应的血清学变化，颅脑损伤标志物有 S100B、MAP、GFAP、NSE、AK、CPK－BB、LDH、β－APP、MBP、NF、IL－6、TGF－B、黏附分子、乳酸、Cu、Zn、SOD、丙二醛等，颅脑损伤标志物的研究也有比较完善的发展，对于损伤的程度及预后有着极其重要的作用，并且是一种无创性的方法，从最初的常规生化指标，如肌酸激酶同工酶（CK－BB）、脑钠肽（BNP）以及 C 反应蛋白（CRP）等，这些指标虽然在临床应用比较广泛，但是缺乏特异性，因此，近年来对脑损伤具有较高敏感性和特异性的最具潜力的生化标志物是神经胶质细胞源性的S100B蛋白［52］，通过大量动物脑损伤实验及临床病例分析研究在颅脑损伤后的过程中S100B蛋白能够在早期发生变化［53，54］，有学者研究神经元特异性烯醇化酶（NSE）及血清镁离子的浓度与格拉斯哥昏迷分级（glasgow coma scale，GCS）有一定的相关性，表明NSE浓度越高、镁离子浓度越低预后越差［55－57］，有实验称 S100 蛋白、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、髓鞘碱性蛋白（MBP）为中枢神经损伤三大特异性指标。MMP－9是ICH后脑组织主要表达的细胞外基质蛋白酶，它可以结合基底膜的大分子物质并破坏明胶，主要攻击脑血管周围基膜的主要成分，破坏血脑屏障，从而引起其通透性升高，导致脑水肿，国内外的学者通过动物实验及临床病例分析证实脑组织及血清中MMP－9在TBI后的脑水肿相关及其相关的动态表达过程［58－60］，有研究发现脑创伤后48 h的血MMP－9水平是患者预后的重要预测因子［61］，同时在创伤后不同的时期起到不同的作用。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形细胞中主要的单体中间丝蛋白，是中枢神经系统所独有的特异性细胞骨架蛋白［62］，是星形细胞的标志性蛋白。几乎所有的脑损伤后，GFAP在反应性星形细胞中的表达均增强；GFAP的含量在胶质化瘢痕中最丰富。胶质瘢痕在填充局部损伤组织缺损的同时，增生瘢痕形成的致密屏障阻碍了神经组织的再生与功能重建，成为影响神经再生与功能重建的重要原因之一。GFAP作为星形胶质细胞的标志性蛋白，其在TBI后几乎都有增强表达，参与神经元细胞的瘢痕修复，通过临床病例分析验证，与S100β、NSE相比 GFAP 的敏感性和特异性更高［63，64］，TBI患者的血清中GFAP水平及峰值出现的时间与脑损伤的程度及预后有关［65］，使得其可能成为最有潜力的脑损伤生物学指标［62，66］，在脑损伤之后会出现钙离子超载现象。研究发现，在TBI后不等的时间里由于细胞的破坏和凋亡及血脑屏障的通透性增加会出现多种白介素浓度的规律性变化的现象［67］，从而在损伤后参与抗炎抗凋亡等在神经修复过程中起到保护作用。

4 爆震致颅脑损伤的特点及诊断检测方法

TBI引起损伤可分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段。①原发性损伤：由机械性外力冲击的直接效应导致的瞬时损伤；②继发性损伤：原发性损伤后即刻产生的进一步的组织损伤，可持续至伤后几小时甚至几天，继发性损伤有多重机制，包括氧化应激 （oxidative stress）、 炎性损伤（inflammatory damage）、细胞内钙超载（calcium overload）、代谢毒物（toxic metabolites）积聚等，它们之间关系复杂，并且相互影响［68］损伤后炎性因子等激活MAPK通路及炎症反应导致神经细胞的凋亡和脑组织的水肿等［69，70］，同时损伤脑组织的水通道蛋白－4（AQP4）的表达水平降低也加重了脑水肿的进展［71，72］，新的国外的研究表明，颅脑水肿与缓激肽、速激肽等神经源性炎症反应相关的炎症介质及受体有很大关系［73－75］，神经元细胞的凋亡可能与钙周期结合蛋白有关，高能震动引起的颅脑损伤产生创伤性脑损伤（TBI），致伤基础是颅脑内的应力，并且不同应力及压力范围导致不同的致伤程度。伤情可分为头皮损伤或血肿；颅骨骨折；脑损伤，包括局限性血肿（双侧或局限于一侧的硬脑膜外血肿、硬脑膜下血肿及颅内血肿）、脑挫裂伤、原发性脑干伤、弥漫性轴索损伤、外伤性蛛网膜下腔出血等。TBI有多种分类方法，依病变范围分为局灶性脑损伤和弥漫性脑损伤，交通伤引起的创伤性脑损伤患者中，约3／4为弥漫性脑损伤。弥漫性轴索伤常很严重，既可单独出现，也可与严重的脑挫裂伤、脑深部出血、脑干血管损伤等同时发生。脑挫伤表现为多个区域的坏死、髓样变、梗死、出血和水肿，一般发生在撞击点和脑对侧部位，后者往往较重。轻型TBI患者一般大多意识清醒，但也可能会继发发展为中型或重型TBI。患者可能会觉得头痛、头晕、眩晕、头昏眼花、视物模糊或眼睛疲劳、耳鸣、没有胃口、困乏或嗜睡，通常他们的睡眠模式、行为或情绪会发生变化，同时还可能伴随记忆力、注意力、思维等方面的问题，常与PTSD混淆［52］。中型和重型TBI患者不仅有以上症状，还会头痛加重，反复呕吐、恶心，抽搐，昏迷不醒，瞳孔散大，言语不清，四肢麻木无力，失去平衡，显得不安和急躁等颅内高压的表现。TBI所引发的典型损伤后并发症主要有继发性癫 疒间 、脑积水或创伤后心室扩大、脑脊液漏、感染、血管损伤、颅神经损伤、疼痛、褥疮、多器官功能障碍（MODS）以及身体其他部位的多发创伤等。TBI所介导的残疾种类主要有认知障碍（思维、记忆和推理）、感觉障碍（视力、听力、触觉、味觉和嗅觉）、社交障碍（表达和理解）以及行为和精神健康障碍（抑郁、焦虑、人格变化、侵犯和宣泄行为、社会不适应症）等［24］。特别是轻度TBI常常会继发CTE等渐进性神经退行性变疾病。

脑损伤诊断和评估主要方法包括脑功能临床评估（神经系统检查、瞳孔反应、格拉斯加昏迷评分、格拉斯加预后评分）和神经成像技术（CT、MRI、TCD和PET）。另外，还有电生理（脑干听觉诱发电位、躯体诱发电位、运动诱发电位、脑电图）、血流动力学监测（动脉血压和颈静脉血氧饱和度）、标准侵入性神经监测（颅内压和脑灌注压）和高级技术的侵入性神经监测（脑组织氧分压和微透析）等监测方法。MR扩散张量成像（DTI）是通过检测水分子的微观动态变化，通过活体水平显示轴索结构，利用扩散敏感梯度针对不同方向的水分子扩散向异性进行测量，来反映患者脑部微细胞组织的变化情况，在检测轻微外伤性脑损伤（mDBI）有较MRI、CT更高的特异性各敏感性［76，77］，而对于 TBI中的弥漫性轴索损伤（DAI），其损伤部位更加分散且伴有毛细血管破裂等微小出血，患者往往有昏迷等表现，这需要比MRI更加敏感的磁敏感成像（SWI）技术，SWI序列分辨率高，对出血灶、特别是小出血灶非常敏感，可以很好地发现DAI患者颅内病损情况，为临床医师评估病情提供有力依据［78］。对于TBI后的血肿的检测，利用CT数据和生物组织不同的电导率建立更加接近真实出血情况的模型即磁感应断层成像技术（magnetic induction tomography，MIT），更加直观的显现血肿的位置和大小［79，80］。随着影像新技术的发展，有学者应用更敏感的磁共振频谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）功能磁共振成像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI）等分子影像技术［81］，这些能够进行轴索损伤、神经元与胶质细胞损伤后的化学物改变、大脑工作记忆改变与影像结构关系、脑组织代谢变化等方面进行检测，展示出这些现代神经分子影像学技术在TBI诊断中的巨大潜力。然而，由于费用问题难以普遍推广。研究表明，近半数头颅CT异常的重型颅脑损伤患者存在ICP增高［82］，对于重型颅脑损伤，持续ICP监护和CPP监护的重要性在于提示和应对高颅压所引发的继发性颅脑损伤，可以在颅高压出现相关症状、体征之前，早期发现ICP已经增高，以便于尽早进行相关干预［83］。

总之，高能爆炸震动所致TBI有着复杂的损伤机制，目前对其的研究逐渐受到重视，研究逐渐深入全面，通过计算机模拟等先进的手段明确损伤机制。机制的明确及检测手段的提高主要还是为预防及治疗服务，我们当前遇到的问题主要就是综合已有的技术，治疗各种原因导致的颅脑损伤，降低致死及致残率，进一步建立更加精细的模型和有针对性的研制出相应的保护装备，从根源上减少颅脑损伤的发生。

［1］ Garth RJ．Blast injury of the auditory system：a review of the mechanisms and pathology［J］．Jaryngol Otol，1994，108（11）：925．

［2］ Yokoi H，Yanagita N．Blast injury to sensory hairs：a study in the guinea pig using scanning electron microscopy［J］．Arch，Otrhinolaryngol，1984，240（3）：263．

［3］ Argyros GJ．Management of primary blast injury［J］．Toxicology，1997，121（l）：105．

［4］ Estera AL，Aucar JA，Wall MJ，et al．Hydroblast injuries to the small bowel and inferior vena eava［J］．J Trauma，1999，47（5）：979．

［5］ Ilic N，Petrieevic A，Mimica Z，et al．War injuries to the throacic esophagus［J］．Eur J Cardiothorac Surg，1998，14（6）：572．

［6］ Eastridge BJ，Blackbourne L，Wade CE，et al．Radiologic diagnosis of explosion casualties［J］．Am J Disaster Med，2008，3（5）：301－5．

［7］ Martinovic Z，Valjan V，Kvesic A，et al．War surgical careexperience from Franciscan Hospital drfra Mato Nikolic in Nova Bila during conflict in Central Bosnia（1993－1994）［J］．Coll Antropol，2008，32（4）：1221－7．

［8］ WHO．European status report on road safety［N］．World Health Organization，2009．

［9］ Arnold JL，Halpern P，Tsai MC，et al．Smithline，mass casualty terrorist bombings：a comparison of outcomes by bombing type［J］．Ann Emerg Med，2004，43（2）：263－73．

［10］ Wolf SJ，Bebarta VS，Bonnett CJ，et al．Blast injuries［J］．Lancet，2009，374（4）：405－415．

［11］ Cernak I，Wang Z，Jiang J，et al．Cognitive deficits following blast injury－induced neurotrauma： possible involvement of nitric oxide［J］．Brain Injury，2001，15（7）：593－612．

［12］ Nabil M Elsayed．Toxicology of blast overpressure［J］．Toxicology，1997，121（l）：l．

［13］ Symonds RP，Mackay C，Morley P．The late effeet of grenade fragements［J］．J R Army Med Corps，1985，131（2）：68．

［14］李季林．2671例颅脑创伤患者流行病学调查［J］．创伤外科杂志，2013，7（06）：492－496．

［15］ Selassie AW，Zaloslm ja E，Langois JA，et al．Incidence of longterm disability following traumatic brain injury hospitalization，United States，2003［J］．J Head Trauma Rehabil，2008，23（2）：123－13l．

［16］ Feigin VL，Theadom A，Barker－Collo S，et al．Incidence of traumatic brain injury in New Zealand：a population－based study［J］．Lancet Neurol，2013，12（1）：53－64．

［17］ Li J，Jiang JY．Chinese head trauma data bank：effect of hyperthermia on the outcome of acute head trauma patients［J］．J Neurotrauma，2012，29（1）：96－100．

［18］ King AI，Yang KH，Zhang L，et al．Is head injury caused by linear or angular acceleration［A］ In：Proceedings of IRCOBI Conference－Lisbon［C］．Portugal，2003．

［19］ Bruns J Jr，Hauser WA．The epidemiologyof traumatic brain injury［J］．Epilepia，2003，44（10）：2－10．

［20］张溢华．颅脑创伤结构化病历－数据库的研制［D］．2013．

［21］潘红松．急性颅脑创伤患者的流行病学研究［J］．现代实用医学，2013，25（10）：1106－1107．

［22］ The Lancet Neurology．The changing landscape of traumatic brain injury research［J］．Lancet Neurol，2012，11（6）：651．

［23］ World Health Organization．Neurological Disorders：Public Health Challenges［M］．Geneva：WHO Press，2006．

［24］魏 芹．国际创伤性脑损伤研究计划简介及启示［J］．中国科学：生命科学，2014，7（8）：812．

［25］ Saulle M，Greenwald BD．Chronic traumatic encephalopathy：a review［J］．Rehabil Res Pract，2012，1155（10）：8160－8169．

［26］ Yi J，Padalino DJ，Chin LS，et al．Chronic traumatic encephalopathy［J］．Curr Sports Med Rep，2013，12（1）：28－32．

［27］ Turner RC，Lucke－wold BP，Robson MJ，et al．Repetitive traumatic brain injury and development of chronic traumatic encephalopathy：a potential role for biomarkers in diagnosis，prognosis，and treatment：a review［J］．Front Neurol，2012，3（2）：186．

［28］ Andrew IR Maas，Cynthia L Harrison－Felix，David Menon，et al．Standardizing data collection in traumatic brain injury［J］．Journal of Neurotrauma，2011，28（2）：177－187．

［29］ Ivins BJ．Hospitalization associated with traumatic brain injury in the active duty US Army：2000－2006［J］．Neuro Rehabilitation，2010，26（3）：199－212．

［30］冯成建．基于典型交通事故的颅脑损伤力学机制研究［D］．第四军医大学研究生论文集，2013．1－100．

［31］ Gurdjian ES．Tolerance for cerebral concussion from head impact and whiplash inprimates［J］．Biomechanics Journal，1975，4（1）：13－21．

［32］ Ono K，Kikuchi A，Nakamura M，et al．Human head tolerance tosagittal impact reliable estimation deduced from experimental head injury usingsub－human primates and human cadaver skulls［C］．Proceeding of 24th Stapp Car Crash Conference，1980．101－160．

［33］ Susan Sheps Margulies，Lawrence ET，Thomas AG．Physical model simulations of braininjury in the primate［J］．Biomechanics Journal，1990，7（2）：256．

［34］ Kleiven S，von Holst H．Consequences of head size following trauma to the human head［J］．Journal of Biomechanics，2002，35（2）：153－160．

［35］刘 江．反坦克地雷对坦克内绵羊的致伤效应［J］．解放军医学杂志，2003，28（01）：15－16．

［36］ Ruan JS，Prasad P．The Effects of Brain－Skull Interface on Intracranial Responses andTraumatic Subdural Hematoma During Frontal Head Impact［A］．In： Proceedings of Nafems World Congress［C］．Lake Como，Italy，2001，2（1）：24－28．

［37］ Fung YC．The Application of biomechanics to the understanding of injury and healing［J］．Nahum A M and Melvin J W．Accidental Injury－Biomechanics and prevention，2nd Edition［M］．Springer－Verlag New York Inc，2002．78．

［38］ Young EG．An analytical model to predict the response of fluid－filled shells to impact－amodel for blunt head impacts［J］．Journal of Sound and Vibration，2003，267（2003）：1107－1126．

［39］ Johnson EAC，Young PG．On the use of a patient－specific rapid－prototyped model to simulate the response of the human head to impact and comparison with analytical and finite element models［J］．Journal of Biomechanics，2005，2（3）：378．

［40］雷 涛．下颌骨爆炸伤有限元模型的建立、仿真模拟及生物力学机制的初步研究［D］．第四军医大学研究生论文集，2012．1－105．

［41］ Jeffrey V Rosenfeld，Nick L Ford．Bomb blast，mild traumatic brain injury and psychiatric morbidity：A review［J］．Injury，2010，41（5）：437－443．

［42］关振群．Mimics辅助快速建立颅上颌复合体的三维有限元模型［J］．中国组织工程研究与临床康复，2011，15（43）：7998－8001．

［43］ Johnson Ho，Svein Kleiven．Dynamic response of the brain with vasculature：A three－dimensional computational study［J］．Journal of Biomechanics，2007，40（13）：3006－3012．

［44］赵 玮．应用于头部损伤生物力学研究的三维有限元模型发展概况［J］．2011，2（5）：561．

［45］ Abe H，Hayashi K，Sato M．Data book on mechanical properties of living cell，tissues andorgans［J］．Springer－Verlag Tokyo，2001，3（5）：610．

［46］ Miyazaki H，Kitagawa Y，Yasuki T，et al．Development of flexible pedestrian legform impact FE model and comparative study with leg behavior of humanFE model THUMS［C］．Proc．21st ESV Conference，2009．09－0112．

［47］ Sun DZ，Andrieux F，Ockewitz，et al．Modeling of the failure behavior of windscreensand component tests［C］．In：Proc of LS－DYNA anwenderforum．Bamberg：LSTC，2005．23－32．

［48］ Lighthall JW．Controlled cortieal impact：a new experimental brain injury model［J］．J Neurotrauma，1988，5（l）：l－15．

［49］曹立波．10岁儿童头部有限元模型的建立及验证［J］．中国生物医学工程学报，2014，33（01）：63－70．

［50］ Davis MT，Loyd AM，Shen HH，et al．The mechanical and morphological properties of Biomechanics，2012，45 （15）：2493－2498．

［51］包永涛．第95百分位数人体头部有限元模型的构建及分析［J］．2010，3（2）：78．

［52］邹以席．S100B蛋白作为脑损伤标记物的研究进展［J］．中华实用诊断与治疗杂志，2009，23（08）：731－734．

［53］ Rainey T，Lesko M，Sacho R，et al．Predicting outcomeafter severe traumatic brain injury using the serum S100B biomarker：results using a single（24h）time－point［J］．Resuscitation，2009，80（3）：341－5．

［54］ Goncalves CA，Leite MC，Nardin P．Biological and methodological features of the measurement of S100B，a putative marker ofbrain injury［J］．Clin Biochem，2008，41（10－11）：755－63．

［55］王 韧．创伤性颅脑外伤患者血清镁、NSE及S100B水平测定及其与预后相关性分析［J］．河北医药，2011，33（17）：2614－2615．

［56］ Bhmer AE，Oses JP，Schmidt AP，et al．Neuron－specific enolase，S100B and glial fibrillary acidic protein levels as outcome predictors in patients with severe traumatic brain injury ［J］．Neurosurgery，2011，68（16）：1624－1631．

［57］ Gatson JW，Idris AH，Pepe PE，et al．Measurement of neuronal specific enolase as a predictor of outcome in patients suffering from severe traumatic brain injury［J］．Critical Care，2010，14（3）：301．

［58］何晓英．G－CSF对大鼠脑出血后脑水肿及基质金属蛋白酶－9的影响［J］．医学理论与实践，2012，25（20）：2465－2467．

［59］苏 建．大鼠实验性脑出血后脑水肿与MMP－9表达的关系及依达拉奉的干预效应的研究［J］．中国实用神经疾病杂志，2009，7（2）：218．

［60］ Barr TL，Latourl，Lee Ky，et al．Blood－brain barrier disruption in human is indepedently associated with increased matrixmetal proteinase－9［J］．Stoke，2010，3（1）：78．

［61］ Copin JC，Rebetez MM，Turck N，et al．Matrixmetal loproteinase 9 and cellular fibronectin plasma concentrations are predictors of the composite endpoint of length of stay and death in the intensive care unit after severe traumatic brain injury［J］．Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2012，20（1）：83．

［62］李晓红．GFAP蛋白在创伤性脑损伤中表达的研究进展［J］．医学综述，2013，19（14）：2524－2526．

［63］ Vos PE，Jacobs B，Andriessen TM，et al．GFAP and S100B are bio－markers of traumatic brain injury：an observational cohort study［J］．Neurology，2010，75（20）：1786－1793．

［64］ Vos PE，Lamers KJ，Hendriks JC，et al．Glial and neuronal proteins in serum predict outcome after severe traumatic brain injury［J］．Neurology，2004，62（8）：1303－1310．

［65］ Stein DM，Lindell AL，Murdock KR，et al．Use of serum biomarkers to predict cerebral hypoxia after severe traumatic brain injury［J］．J Neurotrauma，2012，29（6）：1140－1149．

［66］ Fraser DD，Close TE，Rose KL，et al．Severe traumatic brain injury in children elevates glial fibrillary acidic protein in cerebrospinal fluid and serum［J］．Pediatr Crit Care Med，2011，12（3）：319－324．

［67］梁 敏．创伤性颅脑损伤中白细胞介素的研究进展［J］．医学综述，2013，19（20）：3689－3692．

［68］乔 梁．Nrf2通路在创伤性脑损伤中保护作用的研究进展［J］．医学研究生学报，2012，25（04）：422－426．

［69］ Vaz AR，Silva SL，Barateiro A，et al．Pro－inflammatory cytokines intensify the activation of NO／NOS，JNK1／2 and caspase cascades in immature neurons exposed to elevated levels of unconjugated bilirubin［J］．Exp Neurol，2011，229（2）：381－390．

［70］边 寰．MAPK信号通路在创伤性脑损伤中的作用［J］．中华神经外科疾病研究杂志，2013，12（03）：210－213．

［71］ Eefsen M，Jelnes P，Schmidt LE，et al．Brain expression of the water channels aquaporin－1 and－4 in mice with acute liver injury，hyperammonemia and brain edema［J］．Metab Brain Dis，2010，25（3）：315－323．

［72］ Rao KV，Jayakumar AR，Reddy PV，et al．Aquaporin－4 in manganese－treated cultured astrocytes［J］．Glia，2010，58（12）：1490－1499．

［73］ Trabold R，Eros C，Zweckberger K，et al．The role of bradykinin B（1）and B（2）receptors for secondary brain damage after traumatic brain injury in mice［J］．JCereb Blood Flow Metab，2010，30（2）：130－139．

［74］ Zacest AC，Vink R，Manavis J，et al．Substance P immunoreactivity in－creases following human traumatic brain injury［J］．Acta Neurochir （Suppl），2010，106（2）：211－216．

［75］ Corrigan F，Leonard A，Ghabriel M，et al．Asubstance P antagonist im－proves outcome in female Sprague Dawley rats following diffuse traumatic brain injury［J］．CNS Neurosci Ther，2012，18（5）：513－515．

［76］柏根基，郭莉莉，张 辉．MR扩散张量成像在轻微创伤性脑损伤中的诊断应用［J］．临床放射学杂志，2012，31（9）：1212－1214．

［77］ Lo C，Shifteh K，Gold T，et al．Diffusion tensor imaging abnormalities n patients with mild traumatic brain injury and neurocognitive impairment［J］．Jmput Assist Tomogr，2009，33（2）：293－297．

［78］卢海涛．SWI在弥漫性轴索损伤中的应用价值［J］．中国CT和MRI杂志，2013，11（05）：14－16．

［79］柯 丽．颅脑血肿MIT涡流场仿真与分析［J］．系统仿真学报，2014，3（5）：601．

［80］ Zolgharni M，Ledger PD，Armitage DW，et al．Imaging cerebral haemorrhage with magnetic induction tomography：Numerical modeling ［J］．Physiol．Meas（S0967－3334），2009，30（6）：187－199．

［81］ Shultz SR，Bao F，Omana V，et al．Repeated mild lateral fluid percussion brain injury in the rat causes cumulative longterm behavioral impairments，neuroinflammation，and cortical loss in an animal model of repeated concussion［J］．J Neurotrauma，2012，29（2）：281－294．

［82］ Lavinio A，Menon DK．Intracranial pressure：why we monitor it，how to monitor it，what to do with the number and what is the future？ ［J］．Curr Opin Anaesthesiol，2011，24（2）：117－123．

［83］周 强．持续颅内压监护和脑灌注压监护在重型颅脑损伤中的临床应用［J］．中国现代手术学杂志，2011，15（05）：386－388．