核苷（酸）类似物在HBV相关肝细胞肝癌防治中的作用

丁明权

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）严重威胁人类健康，我国更是HCC发病的重灾区，发病率列实体瘤的第3位，在肿瘤相关死亡原因中已上升至第2位。81%的HCC患者确诊时已为中晚期，5年生存率仅20%，是预后最差的肿瘤之一。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者是我国HCC发生的高危人群，80%以上的HCC患者伴有慢性乙型肝炎，90%以上的HCC患者伴有肝硬化［1］。抗病毒治疗是目前慢性HBV感染的基本治疗策略。我国近年发布的 《慢性乙型肝炎防治指南》（2010版）和《原发性肝癌诊疗规范》（2011版）都强调了HBV相关肝细胞肝癌患者抗病毒治疗的重要性，中华医学会肝病学分会肝癌学组也发布了《HBV／HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗的专家建议》。包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦在内的核苷（酸）类似物（NAs）是广泛应用的抗HBV药物，安全有效且使用方便，其在HBV相关HCC中的应用越来越受到重视。本文就相关研究进行综述。

1 HBV相关HCC特征及发病机制

慢性HBV感染是HCC发生的主要病因之一，其HCC发生率是非HBV感染者的15～20倍。与HCC发生相关的HBV本身因素有：HBV DNA水平、HBeAg阳性持续时间、病毒基因型、C区启动子变异、X 基因变异等［2］。 Ishikawa 等［3］总结了 HBV 相关HCC的特征：①HCC发生与HBV DNA水平有关；②高HBV DNA水平的患者发展到HCC所需时间要短于低HBV DNA水平的患者；③抗病毒治疗可减少HCC发生率；④C基因型感染者HCC的发生率高于B基因型；⑤B基因型HCC多发生在非肝硬化基础上，且多伴有卫星灶。

目前认为，HBV可经间接或直接两条途径导致肝细胞异常分化，进而诱发HCC。间接途径是指免疫介导的炎症坏死—增生反应使得肝脏微环境中聚焦了各种炎症因子，进而诱发肝脏微环境改变，并导致新增生的肝细胞转化异常，使得机体DNA修复等重要细胞功能出现障碍，最终通过时间积累导致HCC发生；这是HBV相关HCC发生的主要途径。直接途径是指HBV可通过基因片段整合到宿主染色体DNA后异常激活癌基因／抑癌基因，病毒编码蛋白（如HBx）的反式激活作用直接导致癌基因／抑癌基因的表达改变，进而干预肝细胞的生活周期，诱发HCC；这是HBV相关HCC发生的次要途径。

2 应用NAs可降低HBV相关HCC的发生

由于HBV与HCC的发生密切关联［4］，因此有效地抗病毒治疗可减少慢性HBV感染，特别是反复肝炎活动者和肝硬化患者的HCC发生率。一项荟萃研究分析了抗病毒治疗对HCC预防作用的临床试验，5项研究共2289例CHB患者分为NAs治疗组和对照组，治疗组发生HCC的危险度比对照组下降78%，研究还显示NAs治疗降低风险的程度比干扰素效果更好［5］。这可能与NAs能更快速有效地抑制HBV复制，而病毒载量的高低又是慢性HBV感染者发生肝硬化和HCC的最重要影响因素。Liaw等［6］观察了651例病理诊断为肝硬化的患者，其中436例接受拉米夫定治疗，另215例为对照组，平均随诊32个月，随访结束时治疗组17例（3．9%）发生 HCC，对照组为 16 例（7．4%），后续进一步观察了28例亚太地区患者，随访10年后有1例出现HCC。因此目前认为抗HBV治疗虽不能完全阻止HCC的发生，但可有效降低HCC的发生率。

3 NAs在HCC手术切除患者中的应用

手术切除是根治性治疗HCC的首选方案。NAs在HCC手术患者中的应用包括：①术前应用防治HBV激活并改善肝功能以降低患者终末期肝病事件的发生；②术后长期应用预防和降低HCC复发。二者均是提高患者生存率的重要手段。

HCC手术过程中麻醉、肝组织切除、出血、缺氧等打击导致术后患者免疫力下降，以及机体处于应激状态，均易导致HBV再激活，进而诱发肝脏炎症，严重者可导致肝功能衰竭。术前应用NAs可预防HBV再激活，曾志峰［7］报道，术前2周应用阿德福韦酯可以预防和治疗肝癌围手术期HBV复制，降低并发症发生率。

HBV复制水平与HCC复发率密切相关，高病毒载量是HCC术后复发的独立危险因素，与HCC患者病死率呈正相关。Kubo等［8］报道，在肝癌组织分化相同的情况下，高HBV载量的肝组织表现为较高的侵袭性，HBV DNA的复制也可削弱机体对肿瘤的免疫监视。Hung等［9］提出了基线HBV DNA高载量是HCC术后复发的重要危险因素，术前基线HBV DNA载量＞2000U／ml是HCC复发的主要危险因素。 Chen 等［10］总结 REVEAL－HBV 研究提出HBV DNA载量与HCC的病死率相关，且具有明确的量效关系，应用NAs可通过抑制HBV复制降低病毒载量而提高HBV相关HCC患者的生存率。Wu等［11］报道了HBV相关HCC根治术后NAs应用大样本队列研究，4569例根治术中对照组4051例未用NAs，NAs组518例术后应用NAs治疗，经随访观察，NAs组复发率为 20．5%（106／518）， 对照组为43．6% （1765／4051）；NAs 组 6 年 HCC 复 发 率 为45．6%，对照组为 54．6%；6 年总体病死率 NAs组为29．0%，对照组 42．4%。研究结果提示NAs可明显降低HBV相关HCC患者的复发率和病死率。

4 NAs在HCC接受TACE患者中的应用

多项临床研究证实，合并慢性HBV感染的多种肿瘤患者在进行化疗时均可出现病毒再激活，部分患者可出现肝功能损害甚至肝功能衰竭。HBV相关性HCC接受肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗后也出现HBV再激活，可导致肝功能失代偿甚至导致死亡。多项研究提示术前早期应用NAs可预防HBV再激活，术后长期应用可改善肝功能及减少肿瘤复发，提高生存率。Jang等［12］报道了73例接受TACE治疗的HCC患者，治疗组（36例）术前给予拉米夫定治疗，对照组（37例）中有 11例（29．7%）术后出现HBV再激活导致肝脏炎症反应，而治疗组仅有1例（2．8%），并认为 TACE术后 HBV激活及发生肝炎的预测因素为HBV DNA＞104 copies／ml，而拉米夫定可降低患者因TACE术后炎症反应诱发慢性肝衰竭的风险。Koda等［13］报道随访期间NAs组平均Child－Pugh积分较对照组明显降低，NAs组累及生存率较对照组明显为高。因此，术前预防性应用NAs可减少HBV再激活而引起肝损害或肝功能失代偿，术后长期应用可通过间接保护余肝功能而使得患者生存期提高。另有报道，应用NAs可延迟HCC复发时间，降低复发率。

5 NAs在HCC接受局部消融治疗患者中的应用

射频或微波消融等局部消融治疗，具有微创、安全、简便和易于多次实施的特点，在HCC综合治疗中具有非常重要的作用。Yoshida等［14］报道，射频消融后的HCC患者，接受拉米夫定治疗可安全有效地改善肝功能。目前认为，影响HBV相关性HCC生存主要有两方面，一方面由肝癌本身及其复发和转移所致，另一方面则取决于肝脏疾病本身所致终末期肝病事件的发生。局部消融治疗可较好地解决肝癌病灶的问题，而术后应用NAs不仅可控制HBV复制所致的肝癌复发，更能改善肝功能，提高生活质量，从而提高HCC患者生存率。因此，可将HBV相关HCC理解为HBV相关肝硬化的一种特殊状态，可参照HBV相关肝硬化给予长期有效抗病毒治疗，使患者肝功能改善而受益。

6 NAs在HCC接受肝移植患者中的应用

目前关于HBV相关性HCC患者进行肝移植的处置已有充足的经验，主要是针对移植术后HBV复发的防治，常用方法是拉米夫定联合高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG），近年来研究认为应用强效高耐药基因屏障药物，如恩替卡韦等可减少或不用HBIG。另外，对于低HBV复发风险者，如肝移植术前HBV DNA阴性且移植后2年内HBV未复发者，可考虑停用HBIG，只采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防。尚无数据表明上述针对移植后HBV复发的防治措施可减少HCC的复发。

综上所述，大量循证医学证据表明，慢性HBV感染是HCC发生最主要原因，HCC是在长期肝脏病变特别是肝硬化基础上发生的，高病毒载量是HCC发生和复发的独立危险因素。应用NAs抗病毒治疗可减少HCC的发生，HBV相关HCC综合治疗中，NAs抗病毒治疗也可起着十分重要的作用。在对HBV相关HCC患者进行手术切除、TACE治疗、局部消融治疗及肝移植等治疗措施的同时，HBV在部分患者体内仍有复制或再激活，针对这些患者应用NAs抗病毒治疗，有助于改善肝功能，防止肿瘤复发，提高整体生存率。因此，抗病毒治疗作为HBV相关HCC综合治疗的重要手段之一，已得到越来越多的重视和循证医学证据的支持。但HCC的防治仍是广大医务工作者面临的巨大挑战，应用NAs在HBV相关HCC抗病毒治疗中虽取得一些经验，但仍需要更多的大样本、长期随访的随机对照试验来证实抗病毒治疗对HCC预后和复发的影响。另外，对于何时应用，如何应用（如药物选择、剂量、是否联合应用）等仍未达成共识，难以对临床治疗进行科学规范的指导，尚有待进一步研究来填补此领域的空白区。

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