苹果酸舒尼替尼不良反应的研究进展

辽宁省大连市中心医院（116033）齐菲

安徽医科大学解放军307临床学院（100071）陈熙

肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一，研究发现全球成人恶性肿瘤有近3%的为肾细胞癌，每年会导致近万人的死亡[1]。近年来肾细胞癌发病率的上升可能由于一些危险因素比如吸烟，肥胖，获得性囊性肾病以及遗传因素（比如：希佩尔-林道综合征），甚至包括一些更有争议性的因素例如“西方式饮食”、职业暴露性感染、缺乏锻炼以及一些降压药，镇痛药，生殖激素类药物的使用均可增加肿瘤的发病率[2]。随着肾细胞癌发病率的增加，相应的治疗方案也在增加。现在常用的有六种分子靶向治疗药物包括索拉菲尼、苹果酸舒尼替尼、替西罗莫司、依维莫司、贝伐单抗和帕唑帕尼。其中苹果酸舒尼替尼通过多个临床试验仍然是作为转移性肾细胞癌的一线药物[3][4]。

苹果酸舒尼替尼( Sunitinib maleate)是美国辉瑞公司研发的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它是目前已知的作用靶点最多的靶向抗肿瘤药物之一，2006年1月美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗转移性肾细胞癌和不能耐受或伊马替尼治疗失败的转移性胃肠道间质瘤[5]。目前，本品用于乳腺癌治疗的研究均处于III期临床阶段，对甲状腺癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤等多个适应证处于II期临床研究。另外，在神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、原发性肝癌和乳腺癌等其他多种实体瘤中也显示出较强的抗肿瘤活性。苹果酸舒尼替尼的化学名称为N-12-(二乙胺基)乙基2-5-1(Z)-(5- 氟-1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基2-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺。它是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用，代谢依赖细胞色素P450酶，是血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、干细胞因子受体、酪氨酸激酶等的抑制剂。适用于胃肠间质瘤对伊马替尼耐药或者治疗后进展者，或用于肾细胞癌的治疗。一般苹果酸舒尼替尼的不良反应是轻到中度的，现就其不良反应及临床采取的预防措施和常规处理方法进行初步探讨。

1 手足综合征

患者大多数手部和足部在受压力和弯曲条件下出现触痛、红斑，出现过度角化皮肤，存在剂量依赖，往往发生在服药后的2～4周。1级的手足综合征包括手或足麻木，皮肤感觉无痛性异常、红斑等微小的变化，不影响正常活动。随着病程的变化发展到2级，出现疼痛性红斑或肿胀，或影响患者日常活动。随着症状严重程度的增加和发展进一步变为3级，皮肤脱皮，水泡，出血和水肿。疼痛发展可能会影响日常活动，患者出现严重不适。针对这种手足综合征的不良反应的预防应该从一开始就制定预防措施，并配合进行全身检查，皮肤角化的患者应该特别注意足部和潜在的愈伤组织，配合使用尿素乳膏，建议长期使用厚棉布手套和袜子，减少过度摩擦，同时避免热水和直晒，减少皮肤角化。患者疼痛严重时可以适当采用利多卡因、可待因、普瑞巴林、局部的吗啡或类固醇乳霜，或者局部粘合剂也可以用来缓解手和足部的裂缝。对于发展中的2级患者临床医生可以考虑中断药物直到症状缓解后病人可以重新开始服用同一或减剂量的药物。而对于3级症状的患者应直接中断药物，直到解决病人的症状后低剂量服用。苹果酸舒尼替尼治疗的病人所经历的最严重的不良反应就是手足综合征。因此，为了减少这种副作用和最大发挥药效建议在最初治疗的几周内积极管理，监控苹果酸舒尼替尼的服用剂量。

2 高血压

高血压是服用苹果酸舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼、贝伐单抗和其它VEGF类靶向药物后出现的共性不良反应。苹果酸舒尼替尼引发的高血压可能是和其它直接影响酪氨酸激酶抑制剂一样，通过改变血管通透性导致内皮功能障碍，及减少血管舒张剂一氧化氮代谢产生高血压。目前对于高血压病人治疗没有一个特异性的指导方针，在治疗之前病人应该进行一次详细的心血管风险评估筛查。血压应通过标准降压药物来控制。特别是有心脏病或者高血压病史的病人在服用苹果酸舒尼替尼前六周应该每周监测血压。对于服用苹果酸舒尼替尼引起高血压的患者在更改苹果酸舒尼替尼剂量和时间表时应排除其他潜在的诱导原因。其他潜在原因包括进行肾小球病变，肾脏血栓性微血管病，溶血性贫血和血小板减少。一般边缘性高血压不需要治疗。苹果酸舒尼替尼诱发的高血压可采用最常用的降压药：血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂。如果持续性高血压也可考虑配合服用钙通道阻滞剂、利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂和硝酸盐类药物。

3 蛋白尿

血管内皮生长因子（VEGF）是调节肾小球通透性的重要因子，近年来研究发现VEGF的异常分泌增加将导致肾小球滤过膜通透性增加，促进蛋白尿形成。服用苹果酸舒尼替尼可抑制VEGF从而可能导致蛋白尿的产生。当患者服用苹果酸舒尼替尼24h内监测尿中蛋白质含量≥3g时建议停止服用苹果酸舒尼替尼；当蛋白尿含量低于上述水平时可以重新服用苹果酸舒尼替尼。其中一些病人蛋白尿可能会反复发作。

4 心脏毒性

一些患者进行苹果酸舒尼替尼治疗后可能会产生心力衰竭、心肌障碍、原发性心肌症等。在关键的III期临床试验中进行苹果酸舒尼替尼治疗的患者中10%的患者出现左心室射血分数下降。因此在进行苹果酸舒尼替尼治疗前应监测心电图和左心室射血分数基线评估。处方医生在给药前应询问患者有无心脏危险因素(例如充血性心力衰竭等)和冠状动脉病史。对出现充血性心力衰竭临床表现的患者，建议立即停药，无充血性心力衰竭临床证据但LVEF小于50%以及低于基线20%的患者也应减低剂量或停药。

5 骨髓抑制

患者服用苹果酸舒尼替尼后可引起中性粒细胞减少和血小板减少等不良反应。苹果酸舒尼替尼患者通过抑制VEGFR、Flt-3和c-Kit等可引起骨髓抑制。在给药之前应建议患者注意良好的卫生和饮食习惯，经常洗手以避免发生感染，同时注意补充营养口服补充中性粒细胞或者血小板之类的药物。尽量避免与阿司匹林、非甾体抗炎药等联合用药以减少出血的可能。此外患者应注意每个月进行一次血常规观察中性粒细胞和血小板的数量。

6 疲劳和衰弱

药源性疲劳可能与服用苹果酸舒尼替尼后导致甲状腺激素功能减退、癌症并发症（例如糖尿病、贫血和抑郁等）、心力衰竭、疼痛、疾病的恶化和其他原因造成的炎症以及神经病变等有关。疲劳可以通过剂量控制，严重疲劳应及时停止服药。

7 腹泻

目前患者服用苹果酸舒尼替尼后腹泻的具体机制还不清楚，建议在服药时警告患者及家属本品可能会引起腹泻，应注意饮食。特别是注意不要服用咖啡因或者乳糖类产品。临床护理人员应时刻观察排泄物，控制给药剂量必要时口服止泻药及黏膜保护剂。

8 肝毒性

根据临床试验表明服用苹果酸舒尼替尼患者中有0.3%的受试者产生低度的肝衰竭，其症状包括黄疸、转氨酶升高、高胆红素血以及脑病变、凝血障碍和肾衰竭。因此建议患者每个月至少检查一次肝功能，出现异常可适当减少剂量或终止服药。

9 结语

尽管目前临床常用的有六种药物治疗肾细胞癌，苹果酸舒尼替尼仍然是用于治疗肾细胞癌的一线药物。苹果酸舒尼替尼的不良反应多数都是轻到中度的，但考虑到有一些患者不良反应严重，应密切注意监测这些症状并采取相应干预治疗。特别是手足综合征、中性粒细胞减少和血小板减少这三种高发性的不良反应，及时调整给药剂量或停药，以保证苹果酸舒尼替尼最佳的治疗效果。