前列腺癌与肿瘤免疫治疗

河北省秦皇岛市中医医院外科(秦皇岛066000)

卢精华 综述 刘启学△ 审校

·综 述·

前列腺癌与肿瘤免疫治疗

河北省秦皇岛市中医医院外科(秦皇岛066000)

卢精华 综述 刘启学△审校

前列腺癌是男性常见肿瘤，发病率逐渐增加。晚期前列腺癌对于放化疗及内分泌治疗均不敏感。目前对于晚期转移性前列腺癌的治疗及如何预防根治性前列腺癌切除术后肿瘤的复发缺乏有效的方法，而通过诱导机体抗肿瘤免疫治疗较其他治疗方法具有更好的前景。

前列腺癌是欧美国家常见的恶性肿瘤之一，发病率居男性肿瘤首位，病死率占第二位[1]。我国发病率虽然低于欧美国家，但统计资料显示近年来呈上升趋势，高级别和晚期病例约占80.6%[2]。目前内分泌治疗和放化疗为晚期转移性前列腺癌的主要治疗措施，但治疗一段时间后，多数发展为激素非依赖性前列腺癌，内分泌治疗及放化疗均无显著疗效，不能有效改善患者生存期[3]。因此，晚期转移性前列腺癌的治疗成为困扰患者和医生的难题。

1 前列腺癌与肿瘤免疫应答 研究发现前列腺癌患者肿瘤组织内有T细胞、NK细胞以及树突状细胞浸润，这些肿瘤浸润细胞均高度表达细胞表面活化标志CD69、HLA-DR。在大多数情况下，尽管肿瘤组织内免疫细胞浸润能够产生一定的固有免疫和免疫应答，但是前列腺癌仍进展迅速，表明这些抗肿瘤免疫应答不足以抑制肿瘤生长，且被诱导至免疫耐受状态[4]。近来研究证实前列腺癌组织中存在肿瘤特异性淋巴细胞[5]，而后者在局部微环境中可被快速诱导至免疫耐受状态。Anderson等[5]研究发现，前列腺癌组织存在淋巴细胞，但是这群免疫细胞处于免疫耐受状态，无法对前列腺癌细胞产生免疫应答，因此单纯增加前列腺癌组织中淋巴细胞活性并不能起到有效的抗肿瘤作用。肿瘤诱导免疫耐受的主要机制是多方面的，而肿瘤浸润淋巴细胞受各种抑制性因素的作用是其中的关键机制。在前列腺癌中，有研究表明肿瘤进展与旁分泌TGF-β相关，肿瘤扩散转移与肿瘤细胞表达抑制性CD28配体B7-H3、B7x相关。另外，肿瘤位点通常富含TGF-β，所以有效的CTLs应答可能会被TGF-β抑制，最后导致在体内T细胞识别这些肿瘤后不发挥作用。研究表明前列腺癌患者中存在肿瘤特异性CTLs，但是这些CTLs不能有效抑制肿瘤生长或杀伤肿瘤细胞，亦即免疫细胞不能有效活化，处于免疫耐受或免疫无能状态。如何有效活化这群肿瘤特异性免疫细胞，将成为抗肿瘤免疫及免疫治疗是否有效的关键环节。

2 前列腺癌与肿瘤疫苗治疗 肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其提取物，带有肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原，后者可通过激发特异性免疫来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，而前列腺癌特异性抗原PSA及前列腺酸性磷酸酶PAP为此类肿瘤免疫治疗提供了靶点[6]。TSA的免疫治疗可以启动以肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞反应为主的抗肿瘤效应，有效打击肿瘤。目前国外针对前列腺癌疫苗研究做了大量的探索，也取得了一定的进展。Kantoff等[7]进行的一项利用Sipuleucel-T治疗前列腺癌的III期临床试验，共入组512例无症状或轻微症状的激素非依赖性前列腺癌患者，分为Sipuleucel-T组(312例)和安慰剂组(200例)，予以肌注Sipuleucel-T或安慰剂，2周/次，共3次，观察两组总体生存率和中位生存期，结果发现两组中位生存期分别为25.8个月和21.7个月(P=0.03)，Sipuleucel-T能相对降低患者死亡风险。当然，与安慰剂组相比，Sipuleucel-T组不良反应明显，但症状轻微。PROSTVAC-VF是以前列腺特异性抗原为基础的靶向疫苗，主要以痘病毒为载体，由两个重组的病毒载体组成，牛痘病毒载体用来初始免疫，随后给予6次强化注射。Kantoff等[8]进行了一项随机对照双盲Ⅱ期研究，共入组125例难治性转移性前列腺癌患者，按2∶1的比例被随机分为治疗组和对照组，其中对照组使用空转痘病毒，结果显示，两组患者的无进展生存期相似(P=0.6)，但总生存期延长了8.5个月(25.1个月VS16.6个月)，三年生存率明显提高(30%VS17%)，风险比为0.56(P=0.0061)，患者耐受性良好，未出现严重不良反应。目前关于PROSTVAC-VF国际多中心III期临床试验也正在进行中，结果令人期待。

3 前列腺癌与单克隆抗体 目前研究最广泛的免疫负调控分子是CTLA-4，CTLA-4主要在活化T细胞上表达，与抗原呈递细胞的B7分子具有极高亲和性，两者结合可转导免疫抑制信号，从而抑制细胞免疫应答及防止免疫失控。Ipilimumab是一种抑制CTLA-4的人单克隆抗体，通过阻断CTLA-4可增加T细胞的活化和增殖，增强机体抗肿瘤免疫反应。有趣的是，Ipilimumab在治疗转移性黑色素瘤III期临床试验中，约60%的患者产生自身免疫过度活化相关的系统性疾病，如皮炎、结肠炎等，表明Ipilimumab能够诱导全身肿瘤特异性T淋巴细胞活化，这为Ipilimumab治疗其他系统肿瘤提供了可能[9]。Slovin 等[10]进行的一项随机对照II期临床试验结果显示，予以ipilimumab 3mg/kg治疗后，14%(6/43)去势抵抗型前列腺癌患者血清PSA含量降低超过50%，而增加用药剂量至10mg/kg，则有20%(10/50)前列腺癌患者血清PSA含量降低超过50%，两者总体生存期均较对照组提高(P<0.05)，不良反应轻微。

4 结 语 免疫治疗与传统肿瘤治疗方法相比，能有效清除残存肿瘤细胞，防止肿瘤复发。随着肿瘤免疫认识水平的深入，针对前列腺癌的免疫治疗手段日益丰富，能显著提高患者生存时间。新的免疫手段尽管显示出良好前景，但相关分子免疫机制尚有待于进一步研究。另外，新治疗方法大部分尚处于动物研究与临床实验阶段，其疗效与远期预后尚待证实。

[1] Ferlay J, Shin HR, Bray F,etal. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J]. Int J Cancer,2010,127: 2893-2917.

[2] Peyromaure EM, Mao K, Sun Y,etal. A comparative study of prostate cancer detection and management in China and in France[J]. Can J Urol，2009，16(1)：4472-4477.

[3] Drake CG. Prostate cancer as a model for tumour immunotherapy[J]. Nat Rev Immunol，2010，10: 580-593.

[4] Bai A, Higham E, Eisen HN,etal. Rapid tolerization of virus-activated tumor-specific CD8+ T cells in prostate tumors of TRAMP mice[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2008，105:13003-13008.

[5] Anderson MJ, Shafer-Weaver K, Greenberg NM,etal. Tolerization of tumor-specific T cells despite efficient initial priming in a primary murine model of prostate cancer[J]. J Immunol，2007，178(3)：1268-1276.

[6] May KF Jr, Gulley JL, Drake CG,etal. Prostate cancer immunotherapy[J]. Clin Cancer Res，2011，17(16):5233-5238.

[7] Kantoff PW, Higano CS, Shore ND,etal. IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer[J]. N Engl J Med，2010，363:411-422.

[8] Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein BA,etal. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. J Clin Oncol，2010，28:1099-1105.

[9] Hodi FS, O’Day SJ, Mc-Dermott DF,etal. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J]. N Engl J Med，2010，363:711-723.

[10] Slovin SF, Beer TM, Higano CS,etal.Initial phase II experience of ipilimumab (IPI) alone and in combination with radiotherapy (XRT) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)[J]. Clin Oncol，2009，27:15s.

(收稿：2015-04-08)

前列腺肿瘤 变态反应和免疫学

R737.25

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.08.080

△河北省秦皇岛市中医医院影像科