减少再灌注损伤或成为降低心血管病死亡率的又一次进步

文 焦艳 胡博 李爽 杨焕宇

近年来，全球冠心病的发病率明显增加，欧美国家74 岁以上的死亡人数中冠心病占40%。2001 ～2011 年的十年间，我国因ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）住院患者的人数翻了两番，每年死于冠心病者至少100 万。与此同时，普遍存在的诊疗不规范现象，尤其是与预后关系最为密切的再灌注治疗总体情况令人担忧。

心肌再灌注损伤使心肌梗死死亡率居高不下

对急性心肌梗死（AMI）患者经皮冠状动脉内介入治疗（PCI）及时成功地进行心肌再灌注，进而保护左室收缩功能并改善临床预后，是降低心肌梗死范围的最有效治疗策略。然而，急性缺血心肌冠状动脉血流的回复本身可能导致有害的后果，这种现象被称为“心肌再灌注损伤”。心肌再灌注损伤可能的损害包括可逆性心肌损伤，如心肌顿抑、微血管功能障碍、再灌注性心律失常以及不可逆性的微血管闭塞及致命性心肌再灌注损伤。有学者使用心肌声学造影（MCE）时发现，AMI 冠脉再通后，心肌组织再灌注并不完全，甚至出现无再灌注，被称为无复流现象，发生率达37%。无复流常常与广泛而严重的心肌损害、进行性左室扩张以及充血性心力衰竭（心衰）的增加相关，心肌梗死的风险增加5 倍，死亡的风险增加4 倍。而致命性心肌再灌注损伤易导致缺血接触时尚存活心肌细胞的死亡，其可能使心肌梗死范围增加30%～40%。再灌注损伤的存在可以部分地解释为什么即使使用直接PCI 优化心肌再灌注策略，STEMI 的死亡率仍接近10%，并且急性心肌梗死后心力衰竭的发生率几乎达25%。

心肌再灌注损伤仍无有效的预防手段

随着最近PCI 技术的发展及旨在维持梗死相关冠状动脉开放的新型抗血小板等抗血栓药物的发现，心肌再灌注方案得到不断完善。然而，当前对心肌再灌注损伤的预防仍缺乏有效的手段。心脏在对抗缺血缺氧情况时，有一种重要的内源性机制——缺血后适应机制（IPC）。狗的非致命的局部缺血和间歇性再灌注的短期循环引起梗死体积减少75%的实验模型首次解释了这种机制。研究表明，多次反复的先于心肌梗死的心绞痛可能会延迟一系列冠状动脉闭塞中细胞的死亡。这表明IPC 是一种在一次或多次的局部短暂的缺血和再灌注下使心肌梗死、心律不齐及晕厥显著降低的心脏保护现象。

K+-ATP 通道的开放可起到保护心脏的作用

进一步对心绞痛模型、心肌梗死前心绞痛模型和冠状动脉血管形成术的观察研究，证实了人体中IPC 的存在。IPC和心肌保护的分子机制尚不清楚，其中可能包括腺苷受体的刺激作用。即从血管内皮和肌细胞中释放内源性介质，如缓激肽、去甲肾上腺素和游离基，促进蛋白激酶C(PKC)的活化和K+-ATP通道的开放。

由N2(22 羟乙基)烟酰胺维生素和有机硝酸酯的部分结构连接而成的化合物尼可地尔，是第一种具有类硝酸酯作用的用于临床的K+-ATP 通道开放剂,像硝酸酯一样，可以激活细胞质鸟苷酸环化酶，从而使细胞内环磷酸鸟苷水平的上升和细胞内钙水平的降低，同时使血管平滑肌的松弛。作为一种钾离子通道开放剂，尼可地尔增加了K+从细胞内的流出，形成更大的负静息膜电位(超极化)，同时缩短作用电位的时间，从而抑制钙的流入，使细胞内钙减少，导致血管平滑肌松弛和血管舒张(间接的钙通道阻断作用)，进而对心肌细胞产生强效、直接的保护作用。科学家对动物和人心房肌的研究也表明，关闭K+-ATP 通道会使心脏保护机制消失。

保护必须在心肌再灌注实施前进行

国外有部分临床试验对尼可地尔预防经皮冠状动脉介入术后无再流的效果进行了相关研究。一项大规模随机双盲研究纳入368 例患者，再灌注前即刻静脉注射12mg 尼可地尔并进行长期随访。结果显示，平均随访2.4 年时，尼可地尔组死亡率及充血性心力衰竭发生率显著减少。经过反复研究证实，只有高水平的尼可地尔（＞200ng/ml）才发挥K+-ATP 通道开放剂的作用。同时，再灌注时保护性治疗实施的试剂也十分重要。动物模型中进行的后处理研究清楚地表明，保护性干预措施必须在持续再灌注之前应用。如果干预延迟到血流回复，即使仅仅数分钟，也可能起不到保护作用。旨在预防致命性再灌注损伤的缩小梗死范围临床试验中，给予保护治疗时，TIMI 血流必须是0 级或者1 级。TIMI血流2 级或3 级的患者不适合纳入缩小梗死范围临床试验中，因为他们很有可能在给予治疗前已经遭受了再灌注损伤。

随着“冠心病监护病房”概念的深入、心肌再灌注技术的日臻完善，减少再灌注损伤或将成为降低心血管死亡率的又一巨大进步。