肿瘤与表观遗传学研究

河北大学临床医学院（071000）刘文苏 韩欢

表观遗传的概念最早于1942年由Waddington提出，目前认为所有的不发生DNA序列改变的能稳定遗传的基因表达均属于表观遗传学范畴，其机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑及非编码RNA调控等。本文主要就表观遗传学与肿瘤发生、抗瘤药物、临床应用等方面进行简要讨论。

1 表观遗传学与肿瘤发生

传统认为肿瘤的发生是由于体细胞中基因的突变所引起的，并以此形成了体细胞突变理论。但人们逐渐发现基因的激活与失活时，DNA序列并不一定会发生改变，表观遗传的调控发生失常同样可以致癌。比如研究发现DNA甲基化异常是肿瘤发生的重要原因之一，尤其是甲基化发生在抑癌基因启动子区域的时候，导致基因失活并抑制基因的表达[1]；Wang[2]等发现宫颈癌组织中miR-31水平提高，并且高表达miR-31的患者生存率低于低表达的患者，提示miR-31的表达对宫颈癌起到促进作用。表观遗传学的发现对体细胞突变理论做出了很好的补充与修正，使人们重新认识了基因突变与肿瘤发生的关系：虽然基因的表达与否从很大程度上由其自身的决定，但其他一些诸如DNA甲基化和非编码RNA调控等异常的出现同样可以引起基因表达的异常，从而可能引起肿瘤的发生。

2 表观遗传学与抗肿瘤药物

表观遗传的异常不仅可以影响肿瘤的发生，还可以通过修饰与药物吸收、代谢等相关的基因而影响抗肿瘤药物的效果及预后，引起患者耐药等现象。Stone[3]等发现长期使用他莫昔芬治疗的乳腺癌患者RASAL1、DUSP7等基因发生甲基化改变，诱导耐药细胞增生并降低他莫昔芬的药效；Jover[4]等进行的一项对比研究发现同时接受5-FU化疗的两组结肠癌患者，CpG岛甲基化表型CIMP阳性的患者生存时间并未改变，而阴性的患者生存时间显著延长，说明其甲基化影响5-FU化疗并降低其疗效。抗肿瘤药物通常的作用机制是通过影响核酸生成、破坏DNA结构等方法抑制肿瘤增殖或破坏肿瘤细胞，在其研制的过程中并没有将表观遗传对于肿瘤发生影响的相关因素考虑进去，导致其并没有明显针对表观遗传的相关药理作用，临床表明其药效具有明显局限性；如果新研制药物时将表观遗传同样设为靶点，相信其耐药性等将会有所降低。

3 表观遗传学与临床应用

表观遗传学对于肿瘤的临床应用主要在筛查和治疗两个方面。一些基因的甲基化目前已经确定与某些特定的肿瘤相关，如GSRP1基因启动子的甲基化与前列腺癌相关[5]，研究对癌症高危人群进行全基因组水平DNA甲基化标记的试剂盒从而快速筛查肿瘤已经成为当今热点之一；根据DNA甲基化与肿瘤发生的相关性，通过抑制DNA甲基化转移酶的活性以达到抗癌的目的，已成为当前治疗肿瘤的一种新思路，该方法目前已经在一些恶性肿瘤的治疗上取得了一定的疗效[6]。

4 结语

虽然目前关于表观遗传学对于肿瘤发生发展影响的研究已经取得了一定的成果，但依旧有很多问题没有解开，仍需要我们不断地探索；但我们应该相信，一旦真正解开了肿瘤发生机制中的奥秘，人们就可以从根本上去预防、治疗肿瘤，从而达到真正战胜肿瘤的目的。