血管紧张素受体生物学特征的研究概况

湖南食品药品职业学院（410208）潘伟男 邓水秀 赖利平

肾素-血管紧张素系统中所有的血管活性多肽发挥调控作用都是通过与靶细胞上相应的特异性受体结合并激活相应的信号转导通路实现的。已发现的血管紧张素受体有AT1、AT2、AT3和AT4受体，可能存在的有Ang1-7受体、血管紧张素核受体和c-mas原癌基因产物等[1]。

血管紧张素AT1和AT2受体属于典型的含有7个跨膜结构域的G蛋白耦联受体（GPCR）超家族成员[2]。AT1受体与二苯咪唑类（氯沙坦等）有高亲和性，AT2受体对四氢咪唑类（PD123319等）亲和性高。AT1和AT2受体仅有32% ~ 34%的氨基酸序列同源，其结构包括位于细胞外N端的配体结合结构域、7次跨膜的α螺旋和胞内含有若干个丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点的C端[3]。当与配体结合后，血管紧张素受体发生构象改变，引发胞内靶蛋白的磷酸化级联反应，将细胞外信号传递至胞内及核内产生相应的效应，引起一系列生物学行为变化[4]。

1 AT1受体的生物学特征

AT1受体基因首先从大鼠血管平滑肌细胞（VSMC）及牛肾上腺克隆出来。人类基因组中的AT1受体基因拷贝仅有1个，位于3号染色体3q21-25区，包含5个外显子，cDNA序列全长1563bp，编码一段分子质量约为41kD含359个氨基酸的蛋白即AT1受体，AT1受体在人体中表达是比较稳定的[1]。在大鼠和小鼠的组织中AT1受体含有两种亚型：AT1A和AT1B。大鼠AT1A受体基因位于染色体17q12，长约84kb，包含4个外显子和3个内含子，其中第3个外显子（约2kb）由编码AT1A受体所有的序列（1077bp）和两段较小的非翻译序列组成，前面2个外显子序列可编码一个短肽，第4个外显子长约1kb，编码约39个氨基酸残基。在所有AT1受体表达的组织中均能检测到长约2.3kb的转录产物，它是由外显子2和3剪接而成，而在VSMC中还含有长约3.3kb的转录产物，它是由外显子2、3和4剪接而成。大鼠AT1B受体基因位于染色体2q24，长约15kb，包含3个外显子和2个内含子，转录产物长度约为2.4kb。AT1B受体的核苷酸序列和氨基酸序列与AT1A受体的相似性达到92%和95%，两者具有相似的配体结合部位和信号转导通路，不过两者在组织中的分布和转录调控机制上存在明显差异。

AT1A受体占AT1受体的90%左右，是AngⅡ作用于心血管系统的主要受体亚型。AT1A受体可在血管、肾上腺、心、肺、肝、肾等多种组织中表达，而AT1B受体则局限在肾上腺、脑和睾丸中表达。在大鼠VSMC中，AT1A受体介导AngⅡ所有的生物学活性，多种因素均可调节AT1A受体在细胞表面的密度和转录水平。在行卵巢切除术后的大鼠VSMC表面的AT1A受体表达水平升高，在应用雌激素替代治疗后恢复正常，应用高浓度雌二醇处理培养的VSMC能够使AT1A受体mRNA水平降低大约30%；胰岛素能通过促进VSMC内的酪氨酸磷酸化而上调AT1A受体表达；NO能通过非cGMP依赖性途径显著降低VSMC的AT1A受体表达。报告基因分析表明，NO对AT1A受体表达的抑制作用是通过降低反式作用因子与AT1A基因上游启动子区的结合而实现。

2 AT2受体的生物学特征

血管紧张素AT2受体基因定位于X染色体上。人的AT2受体基因位于Xq22-26，包括3个外显子和2个内含子，所有编码区均位于第3个外显子上，并有92.6 %的氨基酸序列与鼠同源。人、大鼠和小鼠AT2受体基因已被克隆[5]，目前未发现大鼠和小鼠AT2基因存在亚型，AT2与AT1受体的同源性不高，仅有32% ~ 34%的氨基酸序列相同[3]，同源性也主要集中在AngⅡ结合区域—跨膜疏水区域，与AT1受体的显著区别位于第三胞内环和C末端[6]，但AT2与AT1受体同属于7次跨膜的GPCR超家族成员。AT2受体含有363个氨基酸，是一种包含5个潜在N端糖基化位点的糖蛋白，分子量为60～140kD。AT2受体主要分布在胚胎组织和新生儿肾中，成年后主要分布于子宫、卵巢、肾上腺髓质、心脏和部分脑组织中，而成年哺乳动物肾的AT2受体表达非常低，仅在肾包膜、肾小球系膜细胞和肾弓形动脉及小叶间动脉的外膜上表达。

AT2受体广泛参与了心血管系统生理和病理生理过程，大多数研究显示其在功能上与AT1受体拮抗，对心血管系统有保护作用，而进一步对AT2受体分布、生理和病理状态的表达、调节、基因多态性等方面深入研究，将会对心血管系统疾病的防治提供新的思路。