吗替麦考酚酯合用甲泼尼龙诱发类风湿性关节炎患者肺曲霉菌病1例报道

吗替麦考酚酯合用甲泼尼龙诱发类风湿性关节炎患者肺曲霉菌病1例报道

施春花 任俊

1 病例资料

患者女,56岁,因间断咯血4月余于2013年9月2日入院。4月前患者无明显诱因下出现咯血,呈鲜红色,量较少，未予重视,之后4月间断咯血4次。2013年8月11日中午患者再次无诱因下出现咯血,约4～5口,呈鲜红色,含有泡沫,自服“云南白药”治疗,晚间咯血加重,量约为200 ml,伴心慌、胸闷、大汗及呼吸困难,无晕厥黑矇,至当地医院急诊,查血常规:外周血白细胞计数为10.1×109/L,红细胞计数为3.7×1012/L,血红蛋白为100 g/L,血小板计数为101×109/L,凝血功能、肿瘤指标无明显异常,予头孢唑肟、左氧氟沙星抗感染,氨甲环酸、白眉蛇毒血凝酶止血,咯血一度控制好转,8月17日晚再次咯血量约30 ml,8月22日将头孢唑肟调整为头孢哌酮舒巴坦,症状控制可。8月27日患者再次出现咯血,量较少,此后间断咯鲜红色血液。患者17年前患肺结核,经治疗好转;有类风湿性关节炎(RA)病史10余年,长期口服甲泼尼龙4 mg,隔天1次、吗替麦考酚酯(MMF)0.5 g,1次/d,病情控制平稳;有多次输血史;近期体质量略有下降;否认家族遗传病及传染病史;否认食物、药物过敏史。入院体格检查:体温36.6 ℃,脉搏96次/min,呼吸14次/min,血压120/70 mmHg,血氧饱和度(SPO2) 99%。双肺无明显干湿性啰音,心脏及腹部查体未见异常,脊柱未见畸形,双手、双足关节畸形,活动受限,双下肢未及浮肿,四肢肌张力正常。实验室检查:外周血白细胞计数为 6.10×109/L,红细胞计数为 2.80×1012/L,中性粒细胞(%)为88.00%,血红蛋白为79 g/L,血小板计数为96×109/L,尿粪常规、肿瘤指标无明显异常,C-反应蛋白为10.70 mg/L。初步诊断:(1)咯血原因待查;(2)RA。予头孢地嗪2 g,2次/d,经验性抗感染治疗,氨溴索60 mg,2次/d,祛痰，卡络磺钠80 mg,1次/d,止血对症治疗。9月3日阅患者外院CT片,可见团块影伴空洞,呈新月征,停用MMF。9月5日痰涂片、痰培养、G试验、GM试验均阴性。9月6日患者无痰中带血,无胸痛喘息,无晨起关节僵硬,胸部CT示左上肺感染,占位伴空洞,两下肺间质性改变,左下肺近胸膜下见条状透亮区。9月9日患者无不适,肺功能示:第1秒用力呼吸容积/用力肺活量(FEV1/FVC)>70%预计值,但FEV1<80%预计值,轻度限制性通气功能障碍,60%﹤肺总量(TLC)≤80%预计值,轻度弥散功能障碍,一氧化碳的弥散量(DLCO) 60%～80%预计值。9月11日支气管镜检查结核菌涂片、灌洗液TB、PCR均阴性。建议行外科手术治疗,患者及家属经慎重考虑采取保守治疗。患者长期服用免疫抑制剂，有咯血，CT示新月形空洞损害，常规抗感染治疗无效，因此高度怀疑肺曲霉菌病，选择伊曲康唑经验性抗曲霉菌治疗,患者回当地医院继续巩固治疗。

2 讨论

RA是一种常见的系统性自身免疫性疾病,是以慢性进行性关节滑膜及关节软骨损害为特征的炎症性疾病,是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一,包括肺部疾病在内的关节外表现是导致RA患者死亡的主要原因。治疗的主要药物是非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂等。

MMF是一种抗代谢增殖类免疫抑制药物,已被广泛应用于肾、肝及心脏移植术后的排异反应和自身免疫性疾病的治疗,并取得显著疗效[1-2]。MMF在器官移植患者中的研究表明,受患者生理、病理、遗传、合并用药及食物等多种复杂因素影响,MMF药动学和药效学在患者个体间和个体内存在极大变异性[3-4],因此需要进行治疗药物浓度监测,实施个体化给药。目前,MMF的个体化给药研究多集中在器官移植患者群体,而自身免疫疾病患者群体的给药多凭经验[5-6],且差异较大,难以保证用药有效、合理。

侵袭性真菌病的发生取决于致病因素和人体免疫力的相互作用。曲霉菌是条件致病菌,广泛分布于自然界,原发患者多因职业关系长时间暴露于大量曲霉孢子的环境中,吸入含曲霉孢子的灰尘引起感染[7]。继发性的常发生于全身情况差,免疫功能低下的患者,临床主要表现为慢性感染,发热、咳嗽、咯血、呼吸困难、体质量下降等。典型病例为粒细胞缺乏或接受广谱抗生素、免疫抑制剂和激素过程中出现不能解释的发热,胸部症状以干咳、胸痛最常见。X线表现多为不同形态的肺浸润,以支气管肺炎最常见[8]。早期可出现局限性或双肺多发性浸润,常分布在周围肺野。CT扫描可见比X线改变更广泛的损害,并可见新月形的空洞样损害和结节样团块状阴影。如患者发热、咯血、肺部浸润、同时有新月形的空洞样损害,应高度怀疑肺曲霉病[9]。

本病例中,诊断依据如下:(1)患者以咯血为首发症状。(2)胸部CT显示:左上肺团块影伴空洞,呈新月征。(3)患者为中年女性,长期口服甲泼尼龙和MMF,2种药物均有免疫抑制作用,容易诱发菌群失调,从而导致深部真菌感染。(4)该患者既往有肺结核病史、多次输血史,身体健康状况较差。在治疗上,药物很难达到肺部空洞内杀灭曲霉菌,故单纯全身性抗霉菌治疗效果不佳。手术切除病变被认为是治疗肺曲菌球的首选方式。本病例中,该患者拒绝手术治疗,选择伊曲康唑经验性抗曲霉菌治疗。

此病例提示我们,对于RA患者除入院时常规行肺部检查,更需要长期随诊,监测血生化、肝肾功能等指标同时,还需要详细询问病史及用药史,以便及早发现其他继发疾病,以免耽误治疗。

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210006江苏省南京市，南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)药学部(施春花)；225001江苏省扬州市，苏北人民医院药学部(任俊)

任俊，Email：renjuncpu@sina.com

R 563.1

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.07.031

2014-10-22)