肝移植术后乙型肝炎复发的防治进展

2015-04-02李淑娟天津市第一中心医院药学部天津300192

实用器官移植电子杂志 2015年4期

李淑娟（天津市第一中心医院药学部，天津 300192）

到目前为止，肝移植仍是治疗乙型肝炎（乙肝）相关性终末期肝病的常用方法。而引起移植术后移植物失功和远期生存率下降的主要因素包括免疫排斥反应和乙肝复发。对于前者，由于新的有效的免疫抑制剂的广泛使用，如他克莫司或环孢素A，辅以霉酚酸酯、甲泼尼龙等药物，特别是近年来药物浓度监测的开展，根据浓度调整药物剂量，能使患者达到稳定的免疫状态。但对于后者，在没有采取任何防治措施的情况下，乙肝复发率高达80%［1］，远期疗效差，严重影响患者的存活率，多数患者经历急慢性肝炎，随之发展为肝硬变、肝功能衰竭，从而导致肝移植的失败。因此，必须预防和治疗复发性乙肝以提高移植患者的长期生存率。

1 药物种类及作用机制

肝移植术后乙肝复发的原因主要包括外源性和内源性两种。外源性应用为供肝或献血员乙肝病毒感染可能作为传染源，导致受者感染乙肝；内源性应用为血循环中残留HBV；HBV的泛嗜性。针对病因，目前常用的治疗方法包括被动免疫、主动免疫（乙肝疫苗）、抗病毒治疗和联合治疗。防治方案中涉及的药物包括乙肝免疫球蛋白（HBIG）、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、干扰素等。

1.1 被动免疫药物：HBIG是利用自然感染HBV后产生的抗-HBs或注射乙肝疫苗后产生抗体的个体的血浆制备而成的针对HBV的特异性被动免疫制剂。可以中和HBV Dane颗粒，阻止其在细胞内传播，抑制复制与增殖，同时生成的抗原-抗体复合物又变成新的抗原，打破了乙肝患者的免疫耐受，刺激机体重新产生抗体。又能激活补体系统，增强体液免疫，能使感染肝细胞释放出来的病毒在进入未感染细胞之前被清除，可防止和减少正常细胞感染。

1.2 主动免疫药物：由于长期使用HBIG存在诸多弊端，国内外许多肝移植中心都在进行肝移植术后乙肝疫苗接种的研究，希望通过诱导机体产生足够高滴度的内源性保护性抗体（抗HBs）以替代HBIG。目前临床上常用的为重组乙肝疫苗，其制备过程是首先将编码诱导保护性免疫应答的HBV抗原决定簇的基因片段插入表达载体中，然后将DNA载体导入细胞，通过大规模细胞培养使其所携带的病毒基因表达出抗原。

1.3 核苷类似物药物

1.3.1 拉米夫定：通过干扰基因组前病毒信使RNA合成前病毒DNA链而抑制HBV的反转录，可以抑制病毒复制、改善肝酶学指标和降低组织学损伤的严重程度。

1.3.2 阿德福韦：是具备抗HBV活性的腺苷核苷类似物前体药物，与具备抗病毒活性的核苷类似物不同，阿德福韦不需要初始磷酸化所必备的核苷激酶，该药可有效治疗耐拉米夫定的HBV感染。目前在HBV感染者中尚未发现对阿德福韦的耐药变异株［2］。

1.3.3 恩替卡韦：是一种鸟苷羧基类似物，可以通过HBV多聚酶的启动、前基因组mRNA逆转录酶形成和HBV-DNA正链合成等多个环节中的作用，抑制HBV多聚酶活性。多个体外和临床研究已证实恩替卡韦具有高效选择性和强大的抗病毒作用，且起效最为迅速。最初在非移植慢性乙肝患者的抑制HBV复制方面取得满意效果，1 mg/d即可显著抑制HBV-DNA的合成，对拉米夫定治疗中YMDD变异有效，是目前最有潜力的肝移植后抗乙肝复发的药物，但其临床效用还待进一步评估［3-4］。

2 治疗方案

2.1 被动免疫：早期的研究由于是在无肝期及术后短期应用HBIG，所以并未有效地减少HBV再次感染。而据Wang等［5］证实，长期使用HBIG的患者（平均26个月）停药2年、4年后HBV复发率分别为0%、9%。而且，HBIG滴度＞100 U/L对免疫移植患者有保护作用，滴度＞500 U/L，几乎可以100%预防HBcAg阴性患者的HBV复发。到目前为止，长期被动免疫预防仍然是防止乙肝复发的最好方法。

2.2 主动免疫：重组疫苗免疫原性好、可大规模生产、成本低廉且可避免血源性疫苗有可能被病毒污染的风险。对于接种乙肝疫苗的受者需严格纳入标准［6］：① 肝移植术后至少12个月，因为在肝移植术后12个月以内，患者使用免疫抑制剂剂量较大，免疫抑制程度重，接种疫苗很难产生免疫应答。② 无乙肝复发，即血清HBsAg（-）且HBV-DNA（-）。③ 肝功能正常或基本正常（指标升高程度不超过正常值2倍）。④ 接种时无排斥反应发生。另外，为了提高接种成功率，可采取以下措施：① 使用HBV疫苗联合新型佐剂ASO2（3-脱酰磷脂A并纯化天然肥皂草苷）进行主动免疫，研究表明，20例患者中有16例免疫成功，而且在平均24个月后除1例外均保持HBIG＞500 U/L，并再次注射2倍常规剂量HBV疫苗后，抗体水平明显激发（平均3 981 U/L）。② 使用含有3种抗原新型的疫苗，含s抗原、pre-S1抗原和pre-S2抗原，其安全性与普通重组疫苗相似，但免疫原性优于普通重组疫苗（只包含S抗原）。③ 在行肝移植以前，给供体注射疫苗增强肝移植后的机体的免疫反应，当然这种方法只能应用于活体肝移植。

2.3 核苷类似物药物：由于药物单独应用都有各自的局限性，因此临床上常采用拉米夫定联合HBIG的方法来防治乙肝复发，并且目前已成为标准方案，但HBIG的具体用量及疗程尚无统一标准。联合用药［7-10］的方案因HBIG的用量、给药途径、应用时期以及移植前抗病毒药物应用时期的不同存在差异。移植前病毒不复制者，术前不需抗病毒药物治疗，只需从移植时起持续应用一段时间即可，同时在无肝期注射HBIG 10 000 U，每天1次，连续7天之后每4～8周注射1次，以确保HBsAb滴度大于150 U/L。病毒活跃复制者，移植前就应开始抗病毒治疗，移植后应联合应用HBIG，术后1～7天每天10 000 U，此后HBsAb每4～8周1次，以确保术后1个月内HBsAb滴度＞500 U/L，2～3个月HBsAb滴度＞250 U/L，以后HBsAb滴度＞100～150 U/L。

3 不良反应及局限性

3.1 被动免疫：长期使用HBIG受许多因素的限制。首先，大约有20%的患者对该药无反应，这些患者即使应用大剂量HBIG仍会出现乙肝复发，原因是多方面的，包括移植后滴度不足、编码决定区域的HBsAg基因发生变异以及高病毒血症等［11］。其次，HBIG的来源有限，费用昂贵，患者依从性差。目前常用的是HBIG联合抗病毒药物的方法。

3.2 主动免疫：在乙肝疫苗临床应用过程中发现，效果并不令人满意，甚至有报道［12］17例病例中只有2例产生抗体，导致主动免疫失败的原因可能有：① 术后特别是手术早期大剂量免疫抑制剂的使用，使机体的免疫系统受到抑制；② 细胞介导的免疫因素：如外周血单核粒细胞增殖反应下降，外周血T淋巴细胞数目减少，活化前T淋巴细胞数目异常增加；③ 吸烟、肥胖、年龄、性别以及疫苗的使用不正确都可能导致主动免疫失败。

3.3 核苷类似物药物：长期应用核苷类似物会在大部分人群中引起病毒耐药，这种耐药性是由于YMDD位点的特异性变异引发的［13］。而干扰素因为需要静脉注射费用昂贵、可能诱导免疫排斥反应、增加免疫抑制剂的用量等缺陷，被认为不适宜肝移植患者。