肝移植术后预防乙型肝炎复发单中心治疗方案的变迁

郑卫萍，沈中阳，郑虹，邓永林，潘澄，刘懿禾，宋红丽，张雅敏，蒋文涛，高伟（天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192）

伴随手术技术的进步与完善，以及多种免疫抑制剂的成功研发上市，肝脏移植成为根治终末期肝病、挽救患者生命的有效手段。我国自20世纪90年代中期开始，多家医学中心逐步在临床常规开展肝脏移植手术，并于21世纪初成为肝脏移植年度例数仅次于美国的世界第二大国家［1］。截至2011年，我国共开展20 877例肝脏移植，其中76.64%的受者因乙肝相关性疾病接受手术［2］。而在20世纪80～90年代，因缺乏有效的预防治疗乙肝复发手段，术前HBV-DNA阳性的患者肝移植术后移植肝脏几乎不可避免地再次感染乙肝病毒［3］，甚至迅速进展至移植物失功［4］，因而乙肝相关疾病曾一度被视为肝移植手术的相对禁忌证。而此后乙肝免疫球蛋白和核苷（酸）类似物的成功研发上市，明显降低了肝移植术后乙肝复发率［5］，乙肝相关疾病也逐渐成为肝脏移植最主要的适应证。回顾本中心自1994年开展首例肝脏移植以来不同年代预防肝移植术后乙肝复发治疗方案的变迁，比较不同方案的临床效果，以期总结、优化治疗方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象：选择1994年5月至2012年12月因乙肝相关良性肝病于本中心接受首次肝移植术的成年患者984例，剔除围手术期（术后30天内）死亡者62例，共计922例患者纳入研究。

1.2 研究方法：依据肝移植术后预防乙肝复发治疗的不同方案将患者分为未治疗组、泛昔洛韦组、拉米夫定组和核苷（酸）类似物+乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合治疗组4组。比较患者肝移植术前及术后随访期间乙肝病毒（HBV）相关检测结果，如果肝移植术后已转为阴性的乙肝表面抗原（HBsAg）再次转为阳性，则确认患者为乙肝复发，记录患者术后存活与转归。

1.3 统计学方法：采用SPSS 13.0软件包处理数据，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，偏态分布的计量资料用中位数及四分位数〔M（QL，QU）〕表示；Kaplan-Meier法计算各组患者累积乙肝复发率，Log-rank法比较不同组间累积乙肝复发率的差异。以P＜0.05为差异有显著的统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基本情况：922例患者中男性782例，女性140例，年龄18～74岁（中位年龄48岁）；肝移植术后随访9～171个月（中位时间54.0个月）；68例（7.38%）患者接受亲体肝移植，854例（92.62%）患者接受尸体供肝移植；16例（1.74%）患者接受肝肾联合移植。

2.2 肝移植术前患者的HBV基线特征：肝移植术后未接受任何预防乙肝复发治疗的患者共3例（手术日期为1994至1999年）；术后接受泛昔洛韦治疗组患者2例（手术日期为1998至1999年）；单一应用拉米夫定组患者15例（手术日期为1998至2001年）；接受核苷（酸）类似物+HBIG联合治疗组患者902例（手术日期为1999至2012年）。各组患者肝移植术前的HBV基线特征见表1。

表1 各组患者肝移植术前的HBV基线特征

2.3 各组患者肝移植术后乙肝复发情况的比较（表1～2）：随访期内未治疗组患者乙肝复发率100%，复发中位时间为术后12.9个月；泛昔洛韦组患者乙肝复发率100%，复发中位时间为术后6.3个月；单用拉米夫定组患者乙肝复发率40%，复发中位时间为术后21.7个月；核苷（酸）类似物+HBIG联合治疗组患者乙肝复发率1.8%，复发中位时间为术后54.0个月。

表2 乙肝复发患者HBV的检测

Kaplan-Meier法计算未治疗组患者肝移植术后1、2、3年累积乙肝复发率分别为33.3%、66.7%、100%；泛昔洛韦组患者肝移植术后1年累积乙肝复发率为100%；单用拉米夫定组患者肝移植术后1、2、3、5、8年累积乙肝复发率分别为15.6%、33.5%、44.6%、55.7%、55.7%；核苷（酸）类似物+HBIG联合治疗组患者肝移植术后1、2、3、5、8年累积乙肝复发率分别为0.4%、0.5%、0.9%、1.5%、3.5%（图1）。4组患者间累积乙肝复发率差异有显著的统计学意义（χ2＝48.99，P＝0.000）。

图1 不同治疗方案患者肝移植术后累积乙肝复发率

2.4 各组患者肝移植术后转归比较（表3）结果显示：随访期内共107例患者死亡，55例患者接受再次肝移植。

Kaplan-Meier法计算未治疗组患者肝移植术后1、3、5、8年累积存活率分别为100%、100%、66.7%、66.7%；泛昔洛韦组患者肝移植术后1年、2年累积存活率为50%和0；单用拉米夫定组患者肝移植术后1、3、5、8年累积存活率分别为80%、53.3%、53.3%和46.7%；核苷（酸）类似物+ HBIG联合治疗组患者肝移植术后1、3、5、8年累积存活率分别为95.1%、90.7%、88.7%、85.5%（图2左）。4组患者间累积存活率的差异有显著的统计学意义（χ2＝62.694，P＝0.000）

27例乙肝复发患者肝移植术后1、3、5、8年累积存活率分别为92.3%、84.4%、71.8%、67.3%；895例非乙肝复发患者肝移植术后1、3、5、8年累积存活率分别为94.6%、90.0%、88.3%、85.1%（图2右）。2组患者间累积存活率的差异有显著的统计学意义（χ2＝7.738，P＝0.005）。

2.5 单用拉米夫定组与核苷（酸）类似物+HBIG联合治疗组患者肝移植术后乙肝复发率及生存率的比较（图3）：单用拉米夫定组患者肝移植术后累积乙肝复发率明显高于核苷（酸）类似物+HBIG联合治疗组患者（χ2＝112.81，P＝0.000，图3左），肝移植术后累积存活率则率明显低于核苷（酸）类似物+HBIG联合治疗组患者（χ2＝23.696，P＝0.000，图3右）。

表3 各组患者肝移植术后转归

图2 不同治疗方案患者肝移植术后累积存活率（左）及乙肝复发患者与非乙肝复发患者肝移植术后累积存活率（右）

图3 拉米夫定组与核苷（酸）类似物+HBIG联合治疗组肝移植术后乙肝复发率（左）及拉米夫定组与核苷（酸）类似物+HBIG联合治疗组患者肝移植术后存活率（右）

3 讨 论

半个世纪以来，伴随外科手术技术的进步和多种免疫抑制剂的成功研制，肝脏移植治疗各种终末期肝病已取得了良好的疗效，并在临床广泛开展。而在20世纪90年代中期之前，因缺乏有效的防治乙肝复发药物，乙肝患者肝移植术后2个月乙肝复发率即可超过80%，甚至迅速进展至移植物失功［4］，因而乙肝相关疾病曾一度被视为肝移植手术的相对禁忌证。本中心1994年开展的首例肝脏移植患者就是因为当时国内尚无核苷类抗HBV药物及HBIG，术后未应用任何预防乙肝复发的治疗措施，患者于术后不到半年乙肝复发、术后3年病理证实为慢性活动性肝炎合并早期肝硬化、术后7年发现肝癌、术后10年死于肝癌广泛转移［6-7］。在本中心早期开展的3例肝脏移植患者术后未接受任何预防乙肝复发的治疗，随访期内全部发生乙肝复发，复发的中位时间为术后12.9个月。

喷昔洛韦的衍生物泛昔洛韦在20世纪90年代曾被用于抗HBV治疗。Trépo等［8］研究发现，泛昔洛韦对HBV的抑制作用随着剂量的增加而增强，口服泛昔洛韦可使血清HBV DNA下降达90%，但停药后又再次上升。Berenguer等［9］报道了6例肝移植术后HBV感染者接受泛昔洛韦每日3次500 mg治疗至少12个月，结果无一例患者发生乙肝表面抗原或e抗原转换，3例患者甚至HBV DNA水平比治疗前更高。由此作者认为，单独应用泛昔洛韦治疗肝移植后的HBV感染疗效欠佳。此外，HBV多聚酶的YMDD基因变异可以导致泛昔洛韦耐药［10］。Rayes等［10］随访 53例乙肝肝移植术后患者8～62个月，发现长期接受泛昔洛韦治疗的患者中80%发生HBV病毒学突破［11］。本中心仅在1998年至1999年有2例患者采用泛昔洛韦防治肝移植术后乙肝复发，均在术后半年左右乙肝复发，且分别于术后6.3个月和12.3个月死于移植物失功。

拉米夫定作为首个上市的抗HBV核苷类药物，可抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长具有竞争性抑制作用。多项研究证实其在肝移植术后患者中抗乙肝复发效果强于泛昔洛韦［10-11］，但单用拉米夫定者肝移植术后乙肝复发率仍高达41%［12］。此外，长期应用单药拉米夫定抗HBV治疗6个月以上的患者可以发生乙肝病毒变异，治疗1年时，乙肝病毒变异的发生率可达15%～30%，治疗3年时甚至超过50%的患者发生乙肝病毒变异［13］。本中心1998年至2001年间共有15例肝移植术后患者接受拉米夫定单药预防乙肝复发治疗，其中6例出现乙肝复发，复发中位时间为术后21.7个月（2.9～52.4个月），且3例患者检出HBV变异。

20世纪90年代末，美国应用大剂量HBIG预防肝移植术后乙肝复发，将乙肝复发率降至30%～40%［14-15］，此后采用大剂量HBIG+拉米夫定联合治疗的方案，进一步将乙肝复发率降至10%以内［16-17］。但HBIG昂贵的价格限制了其在我国的长期大量使用，由此，本中心与四川蜀阳生物有限公司合作研发国产HBIG，探索小剂量HBIG联合拉米夫定预治肝移植术后乙肝复发的有效性与安全性。2001年7月中华医学会器官移植分会“肝脏移植术后预防乙肝复发专题研讨会”上，本中心在总结既往经验的基础上，率先提出“术中静脉注射4 000 U，术后3～7天每天静脉注射2 000 U；以后依据抗体滴度调整为400 U间断肌肉注射；术后6个月至1年维持HBIG滴度在≥200 U/L，1年后维持在≥100 U/L”的小剂量HBIG联合拉米夫定预防肝移植术后乙肝复发方案，并迅速在全国范围内得到推广应用。伴随阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦等多种抗HBV药物先后上市，本中心采用核苷（酸）类似物+小剂量HBIG联合预防肝移植术后乙肝复发的方案不断完善，经过十余年的临床观察，本中心良性肝病患者肝移植术后1、3、5、8年累积乙肝复发率分别为0.4%、0.9%、1.5%、3.5%；同时，该预防方案的疗效在欧美国家的临床观察中也获得了相近的结果［18-20］。

回顾本中心肝移植术后预防乙肝复发治疗方案的变迁，从没有任何预防措施到在国内率先制定并推广的小剂量HBIG联合核苷（酸）类似物方案，肝移植术后乙肝复发患者比例明显降低，肝移植术后患者生存率显著提高。近年来本中心尝试在长期存活的肝移植术后患者中注射重组乙肝疫苗获得主动免疫治疗的方案，但其效果仍待观察。