兔椎间盘退变与修复模型的研究现状

杨大志1 韩晶2 易伟宏1

综述与讲座

兔椎间盘退变与修复模型的研究现状

杨大志1 韩晶2 易伟宏1

椎间盘退变模型是研究椎间盘退变疾病的基础和关键之一。兔退变椎间盘模型具有操作简单、可重复性好等特点被国内外学者广泛应用。兔椎间盘退变模型包括体内模型、体外模型等。体内模型根据损伤类别包括：机械损伤模型、化学损伤模型、异常应力模型、脊柱不稳模型、脊柱融合模型等；体外模型包括椎间盘细胞模型、椎间盘组织模型等。本文根据近年兔腰椎间盘各种退变模型与修复的研究现状与进展作一综述。

椎间盘退变；模型；兔

椎间盘退变性疾病与负重、炎性介质、遗传、不良生活习惯和其它不健康因素（如糖尿病，肥胖、吸烟、老化）等有关[1,2]，但其发病机制并不十分清楚，也无有效的根治措施。因此建立一种类似于人类椎间盘解剖结构、生理功能及退变进程的椎间盘退变动物模型，对研究椎间盘退变的病因和治疗有着十分重要的意义。

自1933年损伤兔纤维环椎间盘产生与人类椎间盘类似病理变化以来，80余年国内外很多学者在兔、小鼠、大鼠、羊、犬、猪、灵长类等十余种动物成功制备椎间盘退变模型[1]。在动物模型的物种选择上，用于诱导椎间盘退变模型最常见的动物是鼠和兔[2]。本文对兔腰椎间盘退变模型作一综述，比较各种方法制备模型优缺点，为相关研究提供参考。

1 体内模型

1.1 机械损伤模型

应用兔制备损伤椎间盘结构制造椎间盘退变模型是现在应用最为广泛的模型之一[3]。椎间盘机械损伤模型包括纤维环切开、软骨终板破坏、椎间盘抽吸及椎间盘穿刺等多种制备方法。纤维环切开、软骨终板破坏和椎间盘髓核抽吸方法由于损伤较大，可在短时间内造成显著的椎间盘退变效果，多用于分析椎间盘生化成分及影像学改变，研究椎间盘退变的机理。

Natarajan等将兔椎间盘前部纤维环行全层刺伤，并对椎间盘的髓核及纤维环进行生化分析，发现成分与人类椎间盘相似，蛋白多糖和透明质酸的浓度及水含量都进行性下降，发生类似于人椎间盘的退变[4]。Masuda等[4]用16号、18号和21号针分别穿刺兔椎间盘后逐渐出现退变，髓核出现纤维化，髓核与纤维环边界不清，退变先逐渐加重而后趋于稳定；而用11号刀片损伤兔椎间盘很快出现髓核内容物丢失，髓核纤维环边界不清，裂隙形成及髓核纤维化等更严重退变。

Keun SK等[5]用18号、21号、23号针分别穿刺兔椎间盘也产生了类似的椎间盘退变效果，而另外用21号针抽吸髓核组织则退变更快更为严重。张闻力等[6]用18号和22号穿刺针穿刺兔椎间盘，22号针穿刺抽吸椎间盘髓核，深度为5mm，而用18号针穿刺损伤软骨终板，深度为10mm，通过椎间隙高度、MRI椎间盘分级、髓核水含量及蛋白多糖含量观察发现，单纯椎间盘穿刺组从4周开始观察到退变，而穿刺抽吸组和软骨终板损伤组从2周即开始出现损伤退变，且进展快退变严重。Liu Y等[7]在CT引导下用18号针经皮穿刺椎间盘成功制备了椎间盘退变模型。

椎间盘机械损伤制备兔椎间盘退变模型因其操作简单、模型制备成功率高被越来越多学者接受和采用。但是器械损伤模型存在椎间盘退变程度不易控制、退变机制与正常人退变机制不匹配等问题。

1.2 化学损伤模型

木瓜凝乳蛋白酶可选择性破坏蛋白多糖和细胞，消融髓核，使髓核粘度下降，纤维环紊乱萎缩，较早报道用于髓核化学溶解术。根据这一原理Kiester等[8]将不同剂量木瓜凝乳蛋白酶注射入兔椎间盘内，观察到一定剂量（500pKat）的木瓜凝乳蛋白酶可导致蛋白多糖快速分解，椎间盘容积减小和生物力学改变；大剂量时则大面积破坏椎间盘。但人椎间盘细胞不能产生也不存在天然木瓜凝乳蛋白酶，因此该方法制备的椎间盘退变模型与人椎间盘生理退变存在较大差异。

软骨素酶ABC是一种能消化硫酸软骨素，并降解蛋白多糖侧链的一种酶，将其注入椎间盘能导致椎间盘蛋白多糖降解，椎间盘发生退变和椎间隙变窄[9]。Takahashi等[10]将软骨素酶ABC注入兔椎间盘进行，观察到注入4U软骨素酶ABC的实验组在不同时间1、3、5、7和10天椎间盘的硫酸软骨素和髓核水含量呈渐进性下降；而注入不同剂量0.0002、0.001、0.005、0.5、1、2、4及8U的软骨素酶ABC在7天时均出现了不同程度的椎间盘内髓核溶解现象。Ando等[11]在手术使兔椎间盘发生退变突出后，在退变的椎间盘内注射入一定量的软骨素酶ABC，通过MRI与组织学观察发现注射入的软骨素酶ABC进步导致了退变椎间盘的髓核溶解，但在注射12周末又观察到椎间盘退变出现了轻度恢复，从而表明软骨素酶ABC并没有破坏退变椎间盘的基质再生能力，因此在进行椎间盘退变的治疗研究时应考虑到这一点。

纤连蛋白（Fn-f）是一种能与细胞基质中多种成分结合并促进其沉淀的大的纤维状糖蛋白。兔正常椎间盘中几乎无Fn-f片段存在，而退变椎间盘中则成倍增加。Anderson等[13]将N端30kDa Fn-f注入兔腰椎间盘中央区，分别于不同时间通过X线、组织学、生化和基因表达观察椎间盘退变，发现随着时间的延长，细胞外基质（氨基葡聚糖和Ⅱ型胶原）表达逐步下降，椎间盘细胞外基质和细胞结构开始出现破坏；髓核组织被纤维组织替代，纤维环出现裂隙，骨赘形成等，椎间盘正常结构逐渐丢失。由于人退变椎间盘内也有Fn-f表达，因此认为椎间盘内注射Fn-f建立的椎间盘退变模型与人类椎间盘退变更类似，更符合椎间盘退变的特性，能更好地模拟人椎间盘退变的自然过程[14]。胡宝山等[15]将纤维结合素碎片注射到兔椎间盘中进行相似的研究，也观察到类似的椎间盘渐进退变效果。

椎间盘老化跟椎间盘细胞衰老从而导致细胞外基质异常有密切关系，因而细胞衰老死亡在椎间盘老化的早期阶段起着至关重要的始动作用，所以在细胞衰老基础上制备的椎间盘退变模型更符合人椎间盘退变的生理过程[16]。溴脱氧尿苷（BrdU）是一种细胞衰老诱导剂，能引起基因不稳定，从而导致细胞出现衰老改变。Zhou H等[17]将5-BrdU注入兔椎间盘内，通过MRI、X、CT及生化、组织学观察到了椎间盘出现典型退变，同时也观察到有神经纤维长入纤维环。

化学损伤模型类似于椎间盘退变过程，多用于椎间盘退变机制的研究，但其诱导致椎间盘退变多为非生理性，与人椎间盘自然退变机制存在差异，并且加入化学物质可能影响椎间盘生化指标的检测准确性。

1.3 异常应力型模型

应力模型是指在[18-24]颈、腰或尾椎间盘施加异常应力负荷（如加压）来引起椎间盘退变的模型。异常应力在椎间盘中的重新分配，当持续外力超过椎间盘髓核的膨胀压时，椎间盘液体外流，体积缩小，内部微环境改变，应力重新被分配到内层纤维环，使纤维环松解、细胞衰老凋亡，最终引起椎间盘退变。可分为：①折弯模型。熊勇等将兔颈部应用特制固定布套固定在屈曲60°，每天4小时，3个月后发现兔颈椎间盘间隙变窄，椎体边缘骨质增生，病理学显示椎间盘髓核皱缩、纤维环胶原变性及排列紊乱[25]。②外固定支架模型。Xiong Li等[26]采用可控轴向压力成功的诱发了兔椎间盘退变模型，其方法是采用横穿椎体的克氏针的自制加压装置，对实验动物腰椎间盘施加10 kg压力1、2、4周及8周，并与假手术组和纤维环损伤模型作比较，通过核磁共振（MRI）、HE染色及免疫组化观察发现，随着施压时间的延长兔椎间盘退变逐渐加重，并且退变情况比纤维环损伤模型更加均匀，髓核基质成分退化与人体相似。Kroeber等[18]用兔构建了一种静态加压模型，证实了椎间盘轴向持续静态加压可诱发椎间盘发生退变，其方法是在兔椎体上使用加压器械，在加压4周后发现椎间盘高度明显降低，纤维环结构破坏，纤维环与椎体终板内死亡细胞数量明显增多。同时在使用动力撑开后，发现退变的椎间盘发生重建，即说明应力所致实验性椎间盘退变的组织学变化是可逆的。③疲劳模型。陈立君等[27]使用动物离心机，让家兔暴露于+6Gz持续45秒的正加速度，使椎间盘处于异常高应力环境下，4周及6周组兔颈椎间盘出现明显退变特征。

1.4 脊柱不稳模型

脊柱不稳模型是通过外科手术破坏椎旁肌、小关节、棘突等支撑组织，或反复刺激脊柱肌肉等方法致使脊柱不稳定来诱发椎间盘发生退变。Wada等[28]通过用电刺激兔的颈椎椎旁肌，使颈椎产生过度的屈伸运动从而造成兔颈椎失稳，引起了纤维环退变和椎体骨赘形成。异常应力模型早期改变的是椎间盘髓核，而此类模型中髓核在早期改变并不明显，其首先变化的是纤维环及骨赘的生成。刘斌等[29]通过切除兔腰椎棘上、棘间韧带，咬除部分关节突关节，分离椎旁肌肉制造腰椎软骨终板退变模型，分别于术后12、24、36周对腰椎摄X线片，并检测不同时间段的软骨终板中NO含量和NOS活性。发现随着时间的延长软骨终板逐渐出现钙化，NO和NOS含量在软骨终板退化过程中显著增加、活力增强。提示脊柱不稳引起了椎间盘内生化物质的改变从而导致整个椎间盘退变。

脊柱不稳动物模型可研究椎体失稳与椎间盘退变之间的相互关系，及椎间盘退变的部分机制。

1.5 脊柱融合模型

脊柱融合模型是指通过融合相邻节段水平的脊柱，使椎间盘产生退变的方法。Phillips等[30]对2～3kg新西兰大白兔相邻椎体（L4/5、L7/S1）融合并观察9个月，发现3个月时相邻椎间盘的胶原纤维束排列紊乱；6个月时胶原纤维分成片状并逐步松解退变更加明显，以内层和中层为最，软骨细胞和脊索细胞也减少，细胞基质含量下降；9个月时纤维环撕裂，髓核被杂乱无章的纤维组织替代，椎间隙变窄，相邻椎间隙骨赘形成。

学者认为内固定融合术后邻近节段退变的发生与患者自身因素、融合方式、内固定物性质、融合节段、随访时间等多方面因素[12]有关，但目前研究并不够深入和透彻。因此使用兔制作脊柱融合诱导椎间盘退变的研究对这类退变原因、机制及预防与治疗是有意义的。

1.6 吸烟模型

戒烟是预防椎间盘退变的一个重要因素。Iwashashi M等[31]将烟碱泵植入兔皮下，发现尼古丁干预组兔椎体和纤维环周围的血管内皮细胞坏死，血管壁增厚，血管闭塞和钙化，所有干预组髓核坏死和玻璃样变性，蛋白多糖和胶原蛋白合成相应下降。尼古丁诱导椎间盘退变对于椎间盘退变研究可能是一种突破。

2 体外模型

2.1 椎间盘细胞模型

椎间盘细胞模型指在体外特定细胞培养条件下研究椎间盘细胞的生物学特性、行为及不同干预因素对椎间盘细胞产生的影响。椎间盘细胞培养主要分为平面培养和三维培养。Satoru Y等[32]经酶消化取得兔纤维环细胞，在体外予以振动刺激下平面培养，发现蛋白多糖、III型胶原及金属蛋白酶-3的基因表达受限，相应产物也下降。Gan等[33]在椎间盘组织工程研究的髓核细胞培养中，从成年兔椎间盘中分离髓核细胞进行单层平面培养后，将细胞转到试管中行微粒串珠三维培养，通过传代及光镜、RT-PCR、免疫组化进行指标观察，发现体外微粒串珠培养的髓核细胞与体内髓核细胞观察到的一样，均可表达蛋白聚糖、CD44和 II型胶原、I型胶原，但不表达X型胶原及低表达碱性磷酸酶活性。表明两个阶段的细胞培养可为修复退变髓核提供技术。Iwashina等[34]在发现低强度超声波可刺激大鼠软骨细胞产生蛋白多糖的基础上，研究了低强度超声波对体外培养兔髓核细胞和纤维环细胞的生物学特性的影响。取兔椎间盘髓核细胞和纤维环细胞进行藻酸盐串珠培养，同时用不同强度的超声波刺激，通过测量DNA和蛋白多糖的合成进行评价，结果显示低强度超声波可显著促进髓核细胞和纤维环细胞的DNA和蛋白多糖合成，表明低强度超声波具有修复退变椎间盘的生物学作用。

椎间盘细胞体外培养模型是直接针对特定细胞进行的培养研究，可根据不同研究需要予以不同干预因素，目标单纯，适用面广，因此较适合研究细胞的生物特性及外界干预因素对细胞的影响。但缺陷是细胞体外培养的环境条件与体内存在差异，不同的培养条件对细胞生物学表现可能有不同的影响，尤其是三维体系培养细胞。故需要根据研究目的，选择合适的细胞（髓核细胞或纤维环细胞等）和培养体系（平面培养或三维培养），并注意到培养体系本身对细胞的影响。

2.2 椎间盘组织模型

Feng等[35]在体外进行兔髓核组织的移植培养，并分别用质粒和腺病毒转染生长分化因子5（GDF-5）到髓核细胞上，通过细胞形态学及细胞外基因和蛋白的表达，对比观察发现移植髓核组织培养14天后，II型胶原和蛋白聚糖的表达显著比新鲜髓核强。因此髓核组织模型是一种简单可行的，研究髓核细胞特性及评估潜在有效试剂的模型。徐润冰等[36]在藻酸盐凝胶内培养兔椎间盘组织块，并分组实施烟酞胺和肿瘤坏死因子（TNF-a）干预，通过观察培养1周后各组兔椎间盘标本纤维环藏红 O-快绿染色强度，糖醛酸含量，Ⅰ型胶原、Ⅱ型胶原结构和分布情况及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3阳性细胞染色率，发现烟酞胺能减轻 TNF-a对纤维环基质的破坏作用，这种作用与烟酰胺减少纤维环半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3依赖的细胞凋亡有关。Haschtmann D等[37]在体外行兔全椎间盘和终板组织培养，器官的完整性和活性至少可以保持4周，但细胞的活性下降为原来的1/3，细胞外基质及基因的表达也有所下降。因此全椎间盘组织培养的代谢活动类似于体内，可作为一种体外器官模型研究椎间盘的退变。DudliS等[38]在保留1/3相邻椎体情况下将兔椎间盘完整取出，用特制培养液培养6天后，再用自制的垂直重力打压装置使实验组A组椎间盘软骨终板骨折，B组保持完好，继续培养28天后检测指标，发现终板骨折A组细胞活性同B组相同，而乳酸脱氢酶和蛋白酶-3/7活性相对较高，糖胺聚糖含量和蛋白多糖的 mRNA表达相对下降，但是2型胶原的mRNA及促炎因子和促进细胞凋亡因子表达上升。B组与空白组则相差不大，说明是终板破坏而非压力导致椎间盘退变。

椎间盘组织块模型类似于体内条件，进行细胞研究更接近于体内环境，能进行体内实验难以进行的连续性干预和监测实验，也可以行体外椎间盘结构成分的改变等研究，但缺点是重复性较细胞培养差。

3 小结

随着科技的发展，近年来计算机辅助退变椎间盘模型、基因动物模型等也取得了一定的成果。目前制备椎间盘退变动物模型种类和方法较多，无统一标准，各种方法都有相应优缺点。制备椎间盘退变模型必须具备：①较真实模拟人体内椎间盘退变过程；②较好的可控性和可重复性；③易操纵性和适中的价格。由于兔子具有与人类椎间盘相似、价格低廉、饲养方便等诸多优点，所以成为了目前研究椎间盘退变疾病最常用的动物之一[2]，无论是在椎间盘退变造模还是发病机制的研究及治疗方面都取得了一定的研究成果。椎间盘退变发病机理是异常应力所致，因此应力模型与椎间盘退变机制较相似，但现在研究中应力模型中加压压力大小无统一标准，并且应力模型需要特殊加压装置和动物损伤大等缺点。因此良好的椎间盘退变模型应该最大程度模拟人椎间盘退变机制，并且需要操作简单、标准统一、重复性好等特点。

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Research of intervertebral disc degeneration and repair in the rabbit model

Yang Dazhi1,Han Jing2,Yi Weihong1.1Department of Orthopaedics,Nanshan Hospital,Guang Dong Medical College, ShenZhen Guang Dong,518052;2 Department of Orthopaedics,Wuhan General Hospital of Guangzhou Military,Wuhan HuBei,430000,China

The research of the disc degeneration animal model is the foundation and key of the disc degeneration disease. There are more than ten kinds of animals used in the preparation of disc degeneration model,rabbit is one of the most used animal.Rabbit disc degeneration model includes two types of in vivo models and in vitro models.In vivo models are classificatied by injured categories including:mechanical damage model,chemical damage model,abnormal stress model,spinal instability model,spinal fusion model.And the vitro model include intervertebral disc cell model and disc tissue model.According to reported we make a review of rabbit disc degeneration model which summarize the preparation method and the advantages or disadvantages and its application of various model.

Intervertebral disc degeneration;Model;Rabbit

R323；R445

A

杨大志(1977-)男，副主任医师。研究方向：椎间盘组织工程研究。

*[通讯作者]易伟宏﹙1966-﹚男，博士，主任医师。研究方向：创伤骨科、脊柱外科。

2014-11-10）

10.3969/j.issn.1672-5972.2015.02.018

swgk2014-11-0209

2012年广东省自然科学基金（S2012010008531），深圳市南山区科技项目（南科卫2010027，南科卫2011-001）

1广东医学院附属南山医院脊柱外科，广东深圳518052；2湖北省武汉市广州军区武汉总医院，湖北武汉430000