4,4,5- 三甲基- 4H- 吡唑- 3-甲酸甲酯的合成研究*

屈王波，徐益培，陈佳倩，王帅峰，苏志成，邱方利

（台州学院 医药化工学院，浙江 台州318000）

4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯，分子式：C8H12N2O2，分子量：168.09，本品为淡黄色固体粉末。它是典型的吡唑类化合物，该类化合物是一种具有广泛生物活性的杂环化合物[1]；由于吡唑环的特性，环上的取代基都可以进行变化，可得到众多衍生物，因此，它可进一步用于合成噻吩等，是医药、农药和染料等精细化学品的重要中间体[2-3]。

该类中间体合成方法文献报道较多。简单的吡唑环合成主要有硫酸肼法、硫酸二肼法和水合肼法[4-5]。文献报道中，用乙氧亚甲基丙二酸二乙酯与水合肼在乙醇溶剂反应生成5- 羟基-4- 吡唑甲酸乙酯；用乙氧亚甲基丙二酸二乙酯和甲基肼的反应，也可得到吡唑类化合物[6]。实际中，吡唑环上有多个取代基的化合物的合成却是相对困难。

由于在乙酰丙酮酸甲酯在结构上存在着β-二羰基，相邻的两个吸电子基团使中间的亚甲基酸性加强，与碱作用可生成碳负离子，可与卤代烃发生亲核反应先得到烃基取代物[7]。然后进一步环合得到含有取代基的吡唑类化合物[8]。但是实验过程相对复杂，收率不高。

本文根据合成的原理，采用乙酰丙酮酸甲酯为主要原料，以碳酸铯为催化剂，先与碘甲烷发生甲基化反应；然后直接和水合肼反应，合成4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯，过程比较简单。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

蒸馏水、乙酰丙酮酸甲酯（自制）、丙酮、碳酸铯、碘甲烷、浓盐酸、二氯甲烷、水合肼等均为市售化学纯。

Bruker AVANCE III 400 核磁共振波谱仪；ZNHW 型电子控温仪；85-1 型磁力搅拌器；SHZ-D（Ⅲ）型循环水式真空泵；RE-52AA 旋转蒸发器；FA2004A 电子天平。

1.2 4,4,5-三甲基-4H-吡唑-3-甲酸甲酯的合成路线

以乙酰丙酮酸甲酯为原料，丙酮为溶剂，在碱催化作用下与碘甲烷发生反应，生成中间体，然后继续与水合肼进行环化反应，得到目标产物4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯（1）。合成路线如下：

1.3 实验步骤

在100mL 烧瓶中，冰浴下加入乙酰丙酮酸甲酯1.44g（10mmol），丙酮30mL 碘甲烷3.26g（23mmol），碳酸铯4.24g（13mmol），搅拌下密闭反应30min；然后缓慢加热升温到60℃，保温回流6h 后，停止反应。滴加浓HCl 调节pH 值到1～1.5，加20mL 水，用二氯甲烷（3×15mL）萃取，得萃取液。

将上述萃取液置于150mL 烧瓶中，搅拌水浴冷却，滴加0.882g（15mmol）的水合肼，然后于室温反应16h。反应结束，减压去除溶剂。以硅胶柱色谱法纯化，展开剂为的石油醚和乙酸乙酯（2∶1），最后得淡黄色产物1 为1.23g（7.3mmol），收率为73.1%。产物结构经核磁谱图确认。

2 结果与讨论

2.1 不同原料配比甲基化反应的影响

首先我们考察甲基化反应中碘甲烷的投料量对产物收率的影响，结果见表1。

表1 碘甲烷投料比对甲基化的影响Tab.1 Influence of ratio of methyl iodide on themethylation reaction

图2 碘甲烷投料量对甲基化的影响Fig.2 Influence of ratio of methyl iodide onthe methylation reaction

从图2 中可以看出，在第一步甲基化反应中，碘甲烷的加入量直接影响中间产物的生成，加入量少于和只有2 倍时，产物收率较差；实验中还发现碘甲烷加入少，产物为一个甲基与两个甲基取代的混合物，会影响整个反应；而当达到2.15 倍以上时，收率趋于平稳；最后确定1∶2.15 为适宜配比。

2.2 不同催化剂对甲基化反应的影响

反应体系中碱性物质的存在，能有效地产生碳正离子，促进甲基化反应的进行；实验中考察了不同催化剂对甲基化反应的影响，结果见表2。

表2 不同催化剂对甲基化反应的影响Tab.2 Influence of different catalysts onthe methylation reaction

从表2 可以看出，在甲基化反应，催化剂的使用对产率的影响较大，各种碱性的催化剂对反应都具有一定的催化作用，其中碳酸铯的催化效果最好。

2.3 溶剂对甲基化反应的影响

不同的溶剂对于反应的进行有着一定的影响，选择适合的溶剂对于提高反应速度和产率有着至关重要的作用。

表3 不同溶剂对甲基化反应的影响Tab.3 Influence of different solvents on themethylation reaction

图1 4,4,5-三甲基-4H-吡唑-3-甲酸甲酯的合成路线Fig.1 Synthetic route of 4,4,5-trimethyl-4H-Pyrazole-3carboxylicacid ,methyl ester

从表3 可以看出，甲基化反应的溶剂对反应的产率也有较大影响，其中丙酮作溶剂反应产率最高。

2.4 水合肼投料量对环化的影响

在环化反应过程中，研究了不同的投料比对环化反应的产率的影响。

表4 水合肼投料量对环化的影响Tab.4 Influence of ratio of hydrazine hydrate on thecyclization

图3 水合肼投料量对环化的影响Fig.3 Influence of ratio of hydrazine hydrate on the cyclization

从图3 可以看出，在环化反应中，水合肼的投料量直接影响产物的生成。当投料量大于1.4 之后，产物收率趋于稳定；综合考虑，最后确定1.5 倍为最佳的投料比。

2.5 温度对环化的影响

温度对环化反应也有一定的影响，下面是研究温度对环化反应的研究结果。

表5 温度对环化的影响Tab.5 Influence of temperature on the cyclization

图4 温度对环化的影响Fig.4 Influence of temperature on the cyclization

从图4 可以看出，在环化反应中，温度对反应的产率具有一定的影响，在较低温度产率较低，随温度的升高产率不断提高，40℃后产率趋于稳定。最后确定40℃为环化的最佳反应温度。

2.6 目标产物的表征

用核磁共振仪检测目标产物，测得1H NMR（400 MHz,DMSO）:δ 3.86（3H，s，CH3）,2.17（3H，s，CH3）,1.27（6H，m，CH3,CH3）。用1C NMR（400 MHz,DMSO） 进一步确认，产物结构为4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯。具体见图5、6。

图5 产物的核磁氢谱Fig.5 1H NMR of product

图6 产物的核磁碳谱Fig.6 1C NMR of product

3 结论

本文以乙酰丙酮酸甲酯为起始原料，经过甲基化、环化合成4,4,5- 三甲基-3- 吡唑甲酸甲酯。该方法不用分离中间产物，操作方便，可以合成较好的产物。

在甲基化过程中，采用碳酸铯为催化剂、丙酮为溶剂，控制投料配比得到较高产率的3,3- 二甲基-2，4- 二氧- 戊酸甲酯中间体，然后在环合中水合肼的投料量为1.5 倍，控制反应温度为40℃，可以得到73.1%的目标产物。

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［2] 黄锋.新型吡唑衍生物配体的合成及其配合物结构研究［D].浙江宁波,宁渡大学,2009.

［3] 陈娟,席海涛,张秀芹，等.3- 甲基-4- 吡唑甲酸和3,5- 二甲基-4- 吡唑甲酸的合成［J].精细化工，2007,24（3）:8-11.

［4] 杨建瑜,田永仁.吡螨胺中间体3- 乙基-5- 吡唑羧酸乙酯的合成［J].现代农药,2002,1（2）:13-20．

［5] 谭成侠,沈德隆,翁建全，等.3- 乙基-5- 吡唑酸乙酯的合成研究［J].浙江大学学报,2005,32（2）:204-206．

［6] Sharma K,Femandes P.S.Synthesis and biological activity of substituted quinolones derived from 6-fluoro-3-carbethoxy-lH-quinolin-4-one［J].Indian Journal of Heterocyclic Chemistry,2006,15（3）:253-258.

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