甘草次酸的药理作用及制备工艺研究进展

李玉山

（陕西惠丰制药有限公司,陕西 西安 710075)

甘草次酸的药理作用及制备工艺研究进展

李玉山

（陕西惠丰制药有限公司,陕西 西安 710075)

甘草次酸具有如下药理作用：抗炎及增强免疫、抗癌、抗肿瘤、肾上腺皮质激素样作用、抗氧化、对心肌缺血的影响、对消化系统平滑肌的作用、抗缺氧、镇咳去痰、抑菌、降血脂，降血糖、对淋巴系统作用、抑制白血病、抗利尿、对脏器发育和对内耳听觉功能的影响及其它作用等。其制备工艺有：甘草酸或甘草酸盐在酸性或碱性条件下水解，得到的沉淀物以有机溶剂萃取精制。对甘草次酸的药理作用及制备工艺进行了详细的综述，以期对甘草次酸的进一步研究提供参考。

甘草次酸；药理作用；制备工艺；研究进展

前言

甘草次酸（Glycyrrhetinic acid）分子式:C30H46O4，相对分子质量:470.68384，beta-甘草亭酸;（3B,20B）-3-羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸;（3β,20β）-3-羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸;3β-羟基-11-氧-12-齐墩果烯-30-酸;甘草亭酸;18 BETA-甘草次酸;BETA-甘草次酸;甘珀酸。由甘草酸脱去两个分子的葡萄糖醛酸组成的苷，为白色结晶性粉末，甜度约为蔗糖的200倍，其甜味缓慢持久，mp:220℃，水溶液呈弱酸性。

1 药理作用

1.1 抗炎及增强免疫作用

朱茉莉等[1]报道了11-脱氧甘草次酸钠有一定的抗炎作用，其作用可能与抑制PGE2和NO合成及抗脂质过氧化有关。覃瑶等[2]报道了脱氧甘草次酸、脱氧甘草次酸甲酯、甘草次酸乙酯-3-O-乙酸酯、甘草次酸甲酯-3-O-乙酸酯及甘草次酸甲酯对急性炎症有明显的拮抗作用，未表现出明显水钠潴留作用。董方圆等[3]报道了甘草次酸具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种作用，甘草次酸及其衍生物通过多个靶点直接抑制炎性细胞因子和炎性介质的产生，也可通过增强类固醇激素的活性等机制间接地发挥抗炎功能。郑艳等[4]报道了甘草次酸、甘草酸二铵在抗炎护肝作用中均显示出较好活性。刘流等[5]报道了甘草次酸可通过抑制心肺转流所致的炎性反应起到有效防治肺损伤的作用。郭朝晖等[6]中报道了对具有明显抗炎作用的18β-甘草次酸钠的体外抑菌作用的研究。朱任之[7]报道了甘草次酸钠多次灌胃使小鼠耳肿减轻，并抑制关节炎大鼠炎足肿胀、滑膜增生、关节软骨破坏，使小鼠T淋巴细胞比率升高，使佐剂性关节炎大鼠异常升高的T淋巴细胞比率降低，呈现双向免疫调节作用。李新芳等[8]报道了甘草次酸钠对多种动物的急慢性炎症模型均有明显的抑制作用，其作用强度与氢化可的松相近似，对机体非特异性细胞免疫功能也有增强作用。吴勇杰等[9]报道了甘草次酸钠对多种急性炎症有抑制作用，不依赖于垂体-肾上腺皮质系统，和抑制炎症组织中PGE2生成、拮抗炎症介质组胺、5羟色胺等的作用有关，还可抑制蛋白致炎小鼠炎足中PG内过氧化物降解产物丙二醛的生成。马毅等[10]在《18β-甘草次酸对变应性鼻炎大鼠鼻黏膜上皮细胞紧密连接的影响》中报道了18β-甘草次酸可缓解AR大鼠鼻腔黏膜上皮细胞间TJs的损害。李红等[11]报道了甘草次酸对兔眼PRK术后Haze的抑制效果与0.1%地塞米松相当，无明显毒副作用。

1.2 抗癌、抗肿瘤

黄炜等[12]报道了18-甘草次酸具有抑制MCF-7细胞增殖和诱导其凋亡的作用，在抑制该细胞增殖方面起主要作用。高振北等[13]报道了甘草次酸可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、阻遏细胞周期、抑制肿瘤细胞侵袭、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤多药耐药等途径发挥抗癌作用，并能与化疗药物协同作用，对于促癌剂诱发的癌变也表现出一定的抑制功能。柯文娟等[14]报道了甘草次酸能明显抑制K562细胞增殖，并诱导其周期阻滞于G0/G1期，该效应可能与其下调周期蛋白cyclin D1和cyclin E表达有关，有望成为新型抗肿瘤中药。黄炜等[15]报道了18β-甘草次酸和甘草酸有抑制肝癌细胞增殖和诱导其分化的作用，且在同等效果下18β-甘草次酸所需的浓度比甘草酸的浓度约低40倍，三种药物均有诱导肝癌细胞凋亡的作用。陈杰等[16]报道了18β-甘草次酸通过上调HO-8910PM中Fas,FasL蛋白表达，促使细胞凋亡，抑制细胞增殖，提示18β-甘草次酸可能成为治疗卵巢癌的潜在药物。黄微等[17]报道了将肝靶向分子甘草次酸偶联至聚乙二醇-聚（乳酸-羟基乙酸）（PEG-PLGA）嵌段共聚物上，以聚乙二醇维生素E（TPGS）为稳定剂，采用溶剂挥发法制备肝靶向纳米粒子，通过核磁共振、红外光谱、激光光散射及透射电镜等方法对共聚物及纳米粒子的理化性质进行表征，运用噻唑蓝（MTT）比色法评价纳米粒子作为药物载体的安全性，并通过荧光显微镜初步考察了纳米粒子与肝癌细胞的亲和能力，结果表明，纳米粒子粒径为128.2nm，电势为-16.2mV，在电解质溶液中具有较高的稳定性。徐淑梅等[18]报道了甘草次酸能抑制U266细胞增殖，呈浓度和时间依赖性，诱导其凋亡，其作用机理可能与细胞周期阻滞于G0/G1期和下调survivin基因表达有关。葛艳等[19]报道了18β-甘草次酸对人结肠癌HT29细胞增殖的影响，可抑制人结肠癌细胞增殖，其机制与上调p16、p21、p27蛋白有关。王银环等[20]报道了18β-甘草次酸可抑制人胃癌细胞增殖，其机制与G0/G1期阻滞、p21、p27表达上调有关。黄微等[17]报道了18-甘草次酸具有抑制MCF-7细胞增殖和诱导其凋亡的作用，而18-甘草次酸诱导MCF-7细胞凋亡的作用在抑制该细胞增殖方面起主要作用，18-甘草次酸诱导MCF-7细胞凋亡依赖于细胞内Ca2+水平上调，而细胞外Ca2+内流是导致细胞内Ca2+水平上调的原因之一。刘新月等[21]报道了甘草次酸能通过抑制AngII与AT R的结合而抑制肿瘤细胞的增殖。黄炜等[22]报道了18β-GA和GL有抑制人肝癌细胞增殖和诱导其分化作用，且在同等效果下18β-GA所需的浓度比GL的浓度低约40倍。覃红等[23]报道了甘草次酸钠对小鼠移植性肿瘤的抑制作用，并在此基础上观察了其对肿瘤细胞分裂指数和超微结构的影响，该药与抗肿瘤药物合用因不同药物和给药时间相异其增效作用亦不同，此外本药对喜树碱引起的白细胞减少亦有保护作用。顾云娣等[24]报道了甘草次酸和甘草酸对大鼠离体肝细胞具有明显的生物膜效应，肝细胞膜上有与甘草次酸、甘草酸相结合的位点，且以甘草次酸更为显著。何湘珍等[25]在《甘草次酸对晶状体上皮细胞增殖的抑制作用》中报道了甘草次酸可以引起体外培养的RLECs凋亡，且对RLECs凋亡诱导作用呈剂量和时间依赖性。

1.3 肾上腺皮质激素样作用

张明发等[26]报道了甘草酸和甘草次酸是甾体激素代谢失活酶抑制剂，可提高内源性和外源性皮质激素的活性,甘草酸和甘草次酸又可作为配体，与皮质激素受体结合呈现出糖皮质激素、盐皮质激素样作用。刘学辉等[27]报道了甘草次酸可促进肾上腺组织中3β-HSDmRNA表达及增加脂类含量，使肾上腺皮质激紊的合成和分泌增加，从而对拮抗外源性皮质激素所致的肾上腺皮质反馈抑制现象。（1）盐皮质激素样作用：对健康人和多种动物，甘草次酸能促进钠、水潴留、排钾增加，呈现去氧皮质酮样作用。对切除两侧肾上腺的病人每日用40mg氢化可的松肌注维持疗法时，若加入甘草次酸每日4g皮下注射，则出现协同作用，电解质保持平衡。但若停用氢化可的松而仅给甘草次酸则出现储钠能力丧失，发生阿狄森氏危象。（2）糖皮质激素样作用：甘草次酸的化学结构与皮质固醇类相似，对切除肾上腺皮质及切除脑垂体的动物，甘草次酸仍能产生钠潴留及抗利尿和抗炎作用。甘草次酸25mg对大鼠所产生的水钠潴留作用比去氧皮质酮1mg的作用强，故认为甘草次酸的去氧皮质酮样作用不是通过内源性的去氧皮质酮和醛固酮而产生的，可能系直接作用，也有人认为是一种间接作用，即甘草次酸抑制了肾上腺皮质甾醇类在体内的破坏，因而血液中皮质甾类含量相应增加，而呈现较明显的肾上腺皮质激素样作用，另有报告指出，甘草次酸对肾上腺皮质机能减弱而未完全衰竭者才会出现作用。

1.4 抗氧化

蔡东森等[28]报道了饲料中添加0.30～0.45g/kg甘草次酸时，显著降低了团头鲂内脏团的脂肪沉积，改善了鱼体脂肪分布，这可能是由于甘草次酸加强脂解作用，提高脂肪代谢酶活性导致的，饲料中添加甘草次酸也可显著提高团头鲂的抗氧化能力。李忠[29]报道了甘草次酸抑制ADP-Fe3+或维生素C-Fe2+诱导脂质过氧化，其抑制强度低于维生素E，也抑制CCl4诱导肝微粒体脂质过氧化。陈惠玲等[30]报道了18β-甘草次酸钠能显著抑制体外培养的小鼠腹腔巨噬细胞对oxLDL的摄取，此作用可能与其能提高巨噬细胞的抗氧化能力有关。

1.5 对心肌缺血的影响

王蕊等[31]报道了18β甘草次酸可抑制KCl对脑血管的收缩作用，提示细胞间缝隙连接参与脑血管收缩活动。张雯等[32]报道了18β-甘草次酸可抑制KCl和PE对大鼠RIA的收缩作用，其机制可能涉及18β-GA对缝隙连接的抑制。谢世荣等[33]报道了甘草次酸通过阻滞L型钙通道抑制L型钙离子内流，这种机制可能与Gta抗心律失常作用有关。谢世荣等[34]报道了甘草次酸对大、小鼠具有明显的抗心律失常作用。朱任之[35]报道了甘草次酸钠能缩小心肌梗塞范围、纠正血清LDH异常升高，并能改善缺血性ECG变化，SGA有保护心肌、减轻心肌缺血性损伤的作用。贺师鹏等[36]报道了甘草次酸有望成为Ⅱ受体非肽拮抗剂的先导化合物。杨继媛等[37]报道了甘草次酸可浓度依赖地抑制大鼠心室肌细胞Ina，其抗心律失常作用可能与此相关。

1.6 对消化系统平滑肌的作用

于秀石等[38]报道了18β-GA可以浓度依赖性的抑制Wistar大鼠脑微动脉平滑肌细胞间缝隙连接。陈新燕等[39]报道了SHR脑动脉平滑肌细胞间缝隙连接耦联力增强。李新芝等[40]报道了18β-甘草次酸能强效、可逆性地阻断微动脉平滑肌细胞间缝隙连接，当118β-甘草次酸的浓度≥30μmol.L-1时作用最显著，对MA和AICA微动脉细胞间缝隙连接的抑制效果相似，提示MA和AICA微动脉细胞间缝隙连接具有同源性。马克涛等[41]报道了豚鼠AICA和MA微动脉平滑肌细胞外向电流由电压依赖的K+通道（K V）和大电导钙激活K+通道（BK Ca）介导，而18β-甘草次酸能够浓度和电压依赖性地抑制该外向电流。吴晓玲等[42]报道了18β-甘草次酸通过激活Wnt/β-catenin信号通路来抑制U937细胞增殖和诱导其凋亡，并且对细胞的坏死没有促进作用。18β-甘草次酸可以浓度依赖抑制Wistar大鼠和SHR脑微动脉平滑肌细胞间缝隙连接，对两种大鼠的抑制效力相似，18β-甘草次酸的浓度≥100μmol/L时可以完全阻断脑微动脉平滑肌细胞间的缝隙连接。周能等[43]报道了大鼠口服橙皮素后在血浆未能检测到游离橙皮素，灌胃20 mg/kg橙皮素时，甘草次酸对其药代动力学有影响（P<0.05），灌胃后橙皮素在大鼠体内分布特征是肝>肾>肺。

1.7 抗缺氧作用

葛明珠等[44]报道了18β-甘草次酸钠ip14mg/kg、21mg/kg使乏氧性缺氧小鼠的存活时间延长，小鼠的整体耗氧率降低，小鼠血液pH值提高，酸中毒减轻，也能使混合血的氧分压降低，但对小鼠血中甲状腺素含量无明显影响。李新芳等[45]报道了甘草次酸钠ip，14mg/kg，21mg/kg能明显延长小鼠在常压及减压条件下的存活时间，增强氰化钾、亚硝酸钠引起组织缺氧和结扎颈总动脉造成脑循环障碍性缺氧的耐受力，能明显对抗大鼠因垂体后叶素所致急性心肌缺血心电图的变化。

1.8 镇咳去痰作用

吴勇杰[46]报道了甘草次酸钠对抗组胺或乙酰胆碱引起的离体豚鼠气管收缩及肺溢流量减少，其抗组胺作用强于抗胆碱作用，SGA10、20、40 mg/kgip使氨雾法致小鼠1min咳嗽次数减少，im使呼吸道酚红分泌量下降。结果表明：SGA有镇咳、消痰及降低气道阻力的作用。

1.9 抑菌作用

邢立群等[47]报道了18β-甘草次酸与抗结核药物INH、RFP和SM联合使用对结核分枝杆菌具有较好的抗菌药理活性。白润江等[48]报道了对18-β甘草次酸钠的抑菌作用的观察，结果表明：18-β甘草次酸钠对金黄色葡萄球菌及枯草杆菌有抑菌作用，对大肠杆菌则无抑制作用。甘草次酸体外能增强小檗碱抑制金黄色葡萄球菌的效力，还能中和破伤风毒素的毒力。

1.10 降血脂，降血糖

颜苗等[49]报道了18α-甘草次酸对P-糖蛋白功能和表达的影响均表现为诱导作用，而18β-甘草次酸只对P-糖蛋白功能表现出一定的诱导作用。赵海燕等[50]报道了18β-甘草次酸能有效降低2型糖尿病大鼠的血糖和血脂，改善胰岛素抵抗。王筱萌等[51]报道了甘草次酸在小肠内的吸收主要是被动扩散，口服吸收较好并且存在P-糖蛋白的外排机制。

1.11 淋巴系统

甘灿云等[52]报道了给药剂量不同，GB对活化的大鼠外周血淋巴细胞作用不同，值得深入研究。李红等[53]报道了甘草次酸抑制T淋巴细胞和巨噬细胞的活化、增殖，延长角膜移植物的存活时间，并能强化地塞米松的效果。

1.12 抑制白血病

袁琳波等[54]报道了甘草次酸具有抑制K562细胞增殖和诱导其分化的作用。张金玲等[55]报道了甘草次酸能够抑制白血病细胞K562、HL-60明胶酶活性，从而抑制K562、HL-60细胞的侵袭能力，为白血病细胞髓外浸润的预防提供实验依据。

1.13 抗利尿作用

崔李平等[56]报道了甘草次酸衍生物对急性肾损伤具有保护作用。甘草次酸及其盐类有明显的抗利尿作用。能增强肾小管对钠氯的重吸收而呈现抗利尿作用，其作用方式与去氧皮质酮不同,可能是其对肾小管的直接作用。

1.14 对脏器发育的影响

何子双等[57]在报道了甘草次酸能促进人工乳饲养仔猪的生长性能，增强内源性精氨酸合成和血机能，调节内分泌和细胞免疫功能。何子双等[58]报道了甘草次酸能促进仔猪小肠和肝脏的发育，改善黏膜结构，提高上皮细胞鸟氨酸脱羧酶活性可能是GA影响小肠发育的分子机制之一。

1.15 对内耳听觉功能的影响

利用听觉电生理学方法研究表明，给豚鼠肌肉注射甘草次酸100mg/kg后，豚鼠听神经动作电位反应阈值降低，表明甘草次酸具有提高豚鼠内耳听觉功能的作用。

1.16 其它作用

甘草次酸能抑制雌激素对未成年动物子宫的增长作用，切除肾上腺或卵巢以后仍有同样作用，抗菌、抗病毒作用。

2 制备工艺

文献[59]中采用甘草酸经盐酸水解，冷却过滤，洗涤，干燥，得到甘草次酸粗品，甘草次酸粗品用氯仿提取，浓缩，乙醇溶解，脱色，重结晶，得到甘草次酸精品，用乙醇溶解后，加入等物质的量的氢氧化钾，制得甘草次酸钾产品，用于降血脂。文献[60]中采用甘草酸经过精制后用盐酸水解，沉淀出的固体为甘草次酸粗品，甘草次酸粗品用有机溶剂溶解，除去不溶性杂质，用碱水生成甘草次酸钠，除去非水溶性成分，在酸化生成甘草次酸溶于有机溶剂，使之与水溶性成分分离，得到甘草次酸。文献[61]中采用甘草酸溶于甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丙酮中，室温水提取，过滤，滤液浓缩，干燥，加入硫酸，磷酸，或盐酸作催化剂，在醋酸中水解和乙酰化，冷却，过滤，用甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丙酮或醋酸洗涤，得到乙酰化甘草次酸。加入水或醇，在碱液中回流水解，冷却，酸化，过滤，水洗，干燥，得到粗品甘草次酸，用有机溶剂溶解后，加入活性炭脱色，过滤，浓缩，结晶，得到精品甘草次酸。文献[62]中采用甘草酸粗品用硫酸液水解，微波辐射加热，水解物用氯仿提取，氯仿提取液浓缩，得到甘草次酸。文献[63]中采用在甘草酸中加入正丁醇，硫酸，溶解，过滤，得到滤液，加热水解，冷却过滤，滤液减压浓缩，加水，浓缩，得到沉淀物，用氢氧化钠溶解，过滤，滤液用盐酸酸化，过滤，水洗至中性，得到甘草次酸。文献[64]中甘草酸粗品经大孔树脂吸附除杂，吸附液用盐酸酸化，冷却，过滤，得到粗品甘草次酸，再用有机溶剂溶解。过滤，去除杂质，得到滤液用碱水碱化为甘草次酸钠，转化为水溶性产物，与非水溶性成分分离，水溶液再酸化沉淀，与水溶性成分分离。文献[65]中甘草酸经硫酸水解后，用氨水碱化，再用有机溶剂萃取，浓缩回收有机溶剂，得到甘草次酸粗品，再经高效液相色谱纯化，得到精品甘草次酸。文献[66]中采用微波条件和碱存在下，乙酰甘草次酸经脱乙酰基，得到甘草次酸。文献[67]中采用甘草酸提取液通过β-葡萄糖苷酶的多孔陶瓷球柱床，进行酶反应，沉淀，过滤，结晶，得到甘草次酸。

3 结语

甘草次酸是由甘草酸经盐水解得到，是一种重要的医药和高档化妆品原料，具有治疗葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、螺旋杆菌等感染的抗炎作用，及增强免疫、抗癌、抗肿瘤、肾上腺皮质激素样作用、抗氧化、对心肌缺血的影响、对消化系统平滑肌的作用、抗缺氧作用、镇咳去痰作用、抑菌作用、降血脂，降血糖、淋巴系统、抑制白血病、抗利尿作用、对脏器发育的影响、对内耳听觉功能的影响等多种功效。经常被用于治疗肾上腺皮质机能减退、胃及十二指肠溃疡等疾病。可做甜味剂、甜味改良剂、调味剂、香味增强剂，我国民间惯用于酱及酱制品、腌渍品等，其在医药、食品、化妆品行业也有广泛的应用。

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Research Progress of Pharmacological Action and Preparation Technology of Glycyrrhetinic Acid

LI Yu-shan
（Shanxi Huifeng Pharmaceutical Co.ltd.,Xi'an 710075,China）

Glycyrrhetinic acid has pharmacological effects as follows:anti inflammatory and immune enhancement,anti-cancer,anti tumor,antioxidant,anti hypoxia,relieving cough and phlegm,bacteriostasis,hypolipidemic,hypoglycemic,lymphatic system,inhibition,anti leukemia,anti-diuretic,effects on adrenal cortical hormone and digestive system of smooth muscle,influence on myocardial ischemia,organ development and hearing function of inner ear and other effects.The preparation processes of glycyrrhetinic acid is using glycyrrhizic acid and glycyrrhizic acid salt to hydrolysis under acidic or alkaline conditions and then the precipitate obtained is extracted by organic solvent.The pharmacological action and the preparation process of glycyrrhetinic acid were overviewed at large in the hope of reference for the further study.

Glycyrrhetinic acid;pharmacological action;preparation process;research progress

R 979.1

A

1001-0017（2015）06-0458-06

2015-08-06

李玉山（1974-），男，陕西西乡人，硕士,主要从事天然产物的化学研究。