子宫内膜癌的信号通路研究进展

杨娇娥

(兰州军区总院妇产科　甘肃　兰州　730000)

子宫内膜癌的信号通路研究进展

杨娇娥

(兰州军区总院妇产科甘肃兰州730000)

摘要子宫内膜癌(Endometrial Carcinoma，EC)是妇科常见恶性肿瘤，随着雌激素应用、肥胖增多及饮食改变，发病率逐年增高，尽管诊疗水平已显著提高，患者五年生存率超过80%[1]，但明确子宫内膜癌发生和转移的信号通路机制，对彻底有效地治疗子宫内膜癌意义重大。本文将常见的信号通路与子宫内膜癌发病机制间的关系做一综述。

关键词子宫内膜癌； 信号通路

1.信号通路概述

信号通路指细胞外因子与受体(膜受体或核受体)结合，引起细胞内的一系列生物化学反应及蛋白间相互作用，使细胞内基因表达，发挥生物学效应。明确细胞信号传导对细胞增殖、分化、代谢及死亡和理解了机体生长、发育和代谢的调控机理。信号通路过程发生任何异常，可导致机体发育异常、器官功能障碍及肿瘤发生，子宫内膜癌的发生发展亦与多种信号通路密切相关，并参与瘤细胞增殖、抑制凋亡、促进细胞转移及肿瘤血管生成[2]。以上这些为目前研究的热点和难点。

2.子宫内膜癌中的信号通路

子宫内膜癌的病因有"无孕激素拮抗的雌激素长期刺激"、肥胖、癌基因或抑癌基因突变等。子宫内膜癌常分为两型：I型(雌激素依赖型)和II型(非雌激素依赖型)，I型占80%-85%，病理类型主要为腺癌，高分化，常有ER阳性、二倍体、微卫星不稳定灶及PTEN、KRAS和β-catenin的突变，预后较好。II型常为非整倍体，占10%-20%，病理类型主要为浆液性腺癌，分化差，常见ER/PR/CDKN2A的缺失，P53和ERBB2的过表达，预后差，是复发癌的常见类型[3]。PI3K/Akt、MAPK、P53、Wnt及Notch通路等[4,5]参与子宫内膜癌发生、发展，在子宫内膜细胞的恶性转化、癌细胞的存活和增殖、肿瘤侵袭和转移中都发挥作用，且交织呈网状，互相协同，促进子宫内膜癌的发生发展。PI3K/Akt、MAPK信号通路活化在I型子宫内膜癌中最为明显；而II型子宫内膜癌中常见P53信号通路异常；此外，子宫内膜癌中还可检测到Wnt和Notch通路异常。明确不同类型子宫内膜癌中信号通路的机制，为其治疗提供理论依据。

2.1 PI3K/Akt信号通路

PI3K/Akt信号通路是I型子宫内膜癌中常见异常表达的通路，PI3K与Akt蛋白在子宫内膜癌中的表达明显高于正常子宫内膜组和非典型增生子宫内膜组，与I型子宫内膜癌细胞的转化、肿瘤血管形成以及肿瘤的侵袭转移有关。PI3K/Akt通路的机制如下：配体与胞膜上磷酸化酪氨酸残基受体或连接蛋白相互作用，引起受体构象二聚化并激活PI3K；或Ras/p110结合活化PI3K，质膜上产生第二信使PIP3，PIP3与信号蛋白Akt和PDK1结合，导致Akt活化。活化的Akt通过磷酸化激活或抑制下游靶蛋白mTOR、Bad、caspase9等，改变细胞生物学行为，使细胞发生恶性转化。当血循环中配体如胰岛素样生长因子(IGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)增高，或PTEN、KRAS及β-catenin基因突变时，PI3K/Akt通路被持续激活，促进子宫内膜癌发生。这些分子的变化与I型子宫内膜癌的表型相符，因此，PI3K/Akt通路异常是I型子宫内膜癌的主要发病机制。

2.2 MAPK信号通路

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是常见与细胞增殖分化相关通路。已鉴定出4条MAPK通路包括：细胞外信号调节激酶(ERK1/2)通路、P38丝裂原活化蛋白激酶(P38)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路和ERK5通路。MAPK/ERK1/2信号转导通路是I型子宫内膜癌常见异常通路，鲍伟等人研究发现在I型子宫内膜癌中磷酸化ERK(pERK)高表达，且pERK的高表达率与雌激素受体的表达水平呈正相关。

血循环中增高的雌激素、胰岛素及胰岛素样生长因子与细胞膜上的特异受体结合，受体形成二聚体，使受体自身酪氨酸激酶被激活，与胞膜上生长因子受体结合蛋白(Grb2)的SH结构域结合，激活Ras、Raf，激活MEKs(MEKs为双特异性激酶)，可使丝/苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，高度选择性激活Erk1和Erk2，活化下游核转录因子Ets、Elk-1、TIF1A、Stat1/3、c-Myc、c-Jun、Pax6及c-Fos等，这些转录因子调节各自靶基因，引起相应蛋白过度表达或活性改变，最终使机体细胞的生长、分化、死亡以及细胞间通讯等多种过程异常，促进I型子宫内膜癌的发生发展。

2.3 P53信号通路

P53信号通路是一复杂网络，与P53相关的靶基因主要包括p21、MDM2、CD95/fas、Bax、WT1、cyclinG等，其中MDM2-P53-p21WAF1/CIP1通路是P53信号通路中与肿瘤发生最密切相关。当机体细胞受损时,P53蛋白激活p21WAF1/CIP1基因转录并高表达，从而使细胞周期停滞，染色体复制和有丝分裂受到抑制，使细胞有充分的时间进行修复。若修复失败，P53蛋白介导其进入凋亡。反之，P53蛋白失活时，p21WAF1/CIP1基因的表达下降或不表达，损伤的细胞不能阻滞，导致细胞DNA复制发生错误，最终使细胞异化或恶变。P53在II型子宫内膜癌中高表达，尤其是II型的浆液性EC子宫内膜癌，P53突变率可达90%。提示P53通路异常可能是II型子宫内膜癌主要发病机制。

2.4 Notch信号通路

Notch是介导细胞间直接接触的信号通路，家族成员包括Notch1、Notch2、Notch3、Notch4。程一苇等发现，Notch蛋白在增生内膜腺体组分中度表达，基质不表达，而在部分内皮细胞中低水平表达。在子宫内膜癌组织中，Notch蛋白在基质中高表达，在腺体表达较弱。从增生到癌的过程中，Notch蛋白在细胞核表达逐渐增加。魏桠楠等发现在子宫内膜癌KLE细胞中，阻断Notch信号通路后，细胞的增殖活性明显降低，随后高剂量雌激素刺激KLE细胞或增加其雌激素受体的表达，KLE细胞增殖活性仍然受到抑制。这表明Notch信号通路是调节细胞增殖的关键因素。

一般认为，Notch受体与相邻细胞表面的配体结合后，经两次酶切后释放胞内段(Notch intracellular domain，NICD)，NICD转移至细胞核内，与DNA结合蛋白RBP-J(Notch信号通路的关键性转录因子，介导下游基因的转录)结合，形成转录调控因子，活化或募集Hes、Groucho及TLE等，阻碍细胞分化、增殖和凋亡。关于Notch通路在子宫内膜癌中的研究较少，对于其在子宫内膜癌发生及转移中的具体机制还有待深入研究。

3.Wnt信号通路

Wnt信号通路包括经典Wnt/β-catenin信号通路、非经典Wnt/β-catenin信号通路及Wnt/Ca2+通路。程一苇等检测了37例良、恶性子宫内膜时发现Wnt癌组织的表达明显高于正常内膜组织。经典Wnt/β-catenin信号通路与肿瘤关系最为密切。相关机制如下： Wnt与细胞表面受体Fzd家族或LRPS/LRP6受体结合形成复合物，激活细胞内的Dsh蛋白，磷酸化的Dsh蛋白将信号传至细胞内，抑制APC，GSK-3D，Axin，β-catenin组成的复合物激酶的活性，引起β-catenin积累，并进入细胞核与T细胞因子(TCF)，淋巴细胞增强因子家族的转录因子形成复合物，激活靶基因的转录和表达。以上为引起子宫内膜癌发生的重要分子事件，这可能为子宫内膜癌的早期诊断及预后判断提供新的思路。

4.小结与展望

肿瘤的发生、发展是一个由细胞网络调控的、多基因参与的、极其复杂的过程。上述通路看似独立，却有着千丝万缕的联系。雌激素可同时激活PI3K/Akt和MAPK/ERK1/2通路，而P53信号通路则通过Erk和PTEN，与PI3K/Akt和MAPK/ERK1/2通路相关联。此外，Notch和Wnt通路在子宫内膜癌中还处于初步研究，与其它通路间的还有待深入研究。明确EC中信号通路及通路间的作用机制，对寻找切实有效的治疗方式具有重要意义。

参考文献

[1]蔡昱，翟建军，段仙芝等子宫内膜癌术后10 年生存因素的分析[J].实用癌症杂志2014，3(29)：301-303.

[2]A. Doll, M. Abal, M. Rigau et al., "Novel molecular proiles of endometrial cancer-new light through old windows," Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 108, no. 3-5, pp.221-229, 2008.

[3]Lax SF. Molecular genetic pathways in various types of endometrial carcinoma: from a phenol typical to a molecular-based classification. Virchows Arch (2004) 444:213-23. doi:10. 1007/s00428-003-0947-3

[4]Slomovitz BM, Coleman RL. The PI3K/AKT/mTOR pathway as a therapeutic target in endometrial cancer. Clin Cancer Res.2012 Nov 1;18(21):5856-64.

[5]Zhou C, Steplowski TA, Estrogen induction of telomerase activity through regulation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) dependent pathway in human endometrial cancer cells. PLoS One.2013;8(2):e55730

【中图分类号】R711.32

【文献标识码】B

【文章编号】1009-6019(2015)15-0289-01