局部Ⅱ～Ⅲ期直肠癌术前放疗研究进展

林灿洁 袁晓佳 文小芝

局部Ⅱ～Ⅲ期直肠癌术前放疗研究进展

林灿洁 袁晓佳 文小芝

局部Ⅱ～Ⅲ期直肠癌术前放疗适用于癌灶固定、体积大、分化差、侵犯膀胱、前列腺、宫颈、肛管的直肠癌，术前放疗疗效好于单纯的手术治疗、术后放疗；术前同步方法化疗疗效优于单纯的术前放疗；术前放疗方案主要包括：术前常规分割放疗和强化短程术前放疗；术前放疗剂量一定程度影响了手术的疗效，调强放疗较常规放疗能获得较高的病理完全缓解率；术前放疗同步化疗方案及靶向药物是近年来研究的热点。

Ⅱ～Ⅲ期直肠癌；术前放疗；调强放疗；肿瘤

直肠癌是胃肠道常见恶性肿瘤之一，近年来，其发病率呈逐渐上升趋势。可切除Ⅱ～Ⅲ期直肠癌根治术后的局部复发率为15%～65%[1]。随着全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）在临床上的推广应用，局部复发率已明显下降，但Ⅲ期患者的局部复发率仍可达20%～30%，Ⅱ～Ⅲ期直肠癌术后远处转移率及病死率仍较高，为提高局部控制率和长期生存率，此类患者接受辅助性治疗已是普遍的认识[2]。辅助治疗包括术前放疗、术前同步放化疗和术后同步放化疗。对局部晚期不可手术切除的直肠癌，术前新辅助同步放化疗联合TME手术是标准的治疗方案。以往研究表明，术前放疗后局部复发率明显低于单纯手术者，且明显提高患者的生存率[3]。与术后放化疗相比，术前同步放化疗更能降低局部复发率，不良反应更少。现就近年来可手术切除局部中晚期直肠癌术前放疗的研究进展做一综述。

1 术前放疗指征及治疗目的

研究表明[4]，直肠癌病灶固定在中下段，体积较大，经CT、X线及腔内B超检查显示为T3～4期，或经CT、X线及腔内B超检查提示可能存在盆腔淋巴结或肠系膜转移、分化差但不伴远处转移，或侵犯膀胱、前列腺、宫颈、肛管的直肠癌，均适用术前放疗。而高位体积小、肿瘤浸润深度在T1～2期、无淋巴结或远处转移的直肠癌患者，不宜行术前放疗。术前放疗主要是使肿瘤降体积、降期，提高局部根治率及低位直肠癌的保肛率。近年来，随着外科技术及手术经验的积累，可根据直肠癌灶与肛缘距离以确定是否行保肛术(男性癌灶距肛缘5～6cm，女性4～5cm)，术前放疗可明显提高低位直肠癌的保肛率，同时降低术后肿瘤复发率[5]。

2 单纯切除直肠癌术与术前放疗比较

20世纪70年代开始出现了一系列单纯手术与术前放疗的对照研究，术前采用500cGy、2000cGy/10次、5Gy/5次等不同照射剂量，并用前后野对穿或三野照射技术。研究表明，术前放疗使5、10年局部复发率分别由22.2%下降至12.5%、25.8%下降至16.7%，总复发率分别由52.9%降至45.9%、60.8%降至55.1%（P＜0.05）[6]。若有效剂量超过3000cGy，则可明显提高总生存率。另有文献报道，术前放疗后患者的总死亡率、局部复发率和癌症相关死亡率明显低于单纯手术（P＜0.05）[7]。

徐刚等[8]采用术前5×5Gy照射，并与单纯手术比较，结果显示5×5Gy照射明显降低了局部复发率，提高了10%的5年生存率。

3 术前放疗与术后放疗比较

目前已有许多研究者认为术前放疗要好于术后放疗[9]。其原因与下列因素有关[10]：（1）手术可破坏局部组织的血供，使供血减少，降低组织含氧量，进而降低癌组织对放射线的敏感性，影响治疗效果。（2）盆腔未行手术，组织未被破坏，肿瘤细胞氧合好，对放疗敏感。（3）术前放疗可降低肿瘤TNM分期，有利于根治性切除局部晚期病灶，使不能保肛者可以保肛，提高其生存质量。（4）直肠癌根治术，使部分小肠和正常组织进入盆腔，使正常组织被放射损伤风险增加，易致放射性直肠炎、吻合口狭窄等不良反应发生。部分患者由于严重的放疗反应而不能进行完整的放疗。（5）术前放疗可使骶前筋膜纤维化变厚，减轻手术对骶前血管及静脉的损伤，提高手术安全性。

文献报道，与术后放疗相比，术前放疗能明显降低肿瘤的TNM分期，T0分别为7.7%和0.7%(P＜0.05)[11]。在术前不能保肛治疗的患者中，术前放疗组保肛率为39%，而术后放疗组保肛率为19%(P＜0.05)。术前放疗组5年局部控制率为94%，而术后放疗组为86%(P＜0.05)。术前放疗组总的放疗副反应为27.5%，术后放疗组为39.5%(P＜0.05)。虽然术前放疗与术后放疗在生存率上比较无明显差异，但复发率明显降低，使肛门括约肌保留可能性增加，减轻了不良反应。

4 术前放疗与同步放化疗

目前，术前化疗尚无统一的标准，过去大多研究是以5-氟脲嘧啶(5-FU)联合化疗药物如甲酰四氢叶酸等进行化疗。Pan等[12]研究证实，术前采用以5-FU为基础的化疗方案联合放疗后，患者的完全缓解率为20%～25%，而单纯术前放疗患者完全缓解率为5%～10%。Sargent等[13]研究表明，术前联合5-FU为主的放化疗患者降期率(42%)明显高于单纯术前放疗的患者(62%)，保肛率明显提高。徐刚等[8]对晚期直肠癌术前放化疗疗效进行前瞻性研究，采用5-FU联合甲酰四氢叶酸化疗方案，同时进行总剂量45Gy的术前放疗，术后肿瘤残留率为21.5%，局控率为89%，5年生存率为72.6%，总有效率明显高于单纯的术前放疗患者。林少民等[14]采用5-Fu联合依立替康化疗及分割放疗治疗T3-4，肿瘤病理完全或部分缓解为36.9%，降期为70.8%。术前同步放化疗可明显提高疗效。近年来，出现一些新的化疗药，如依立替康、奥沙利铂、卡培他滨等，联合化疗方案逐渐增多。吴斌等[15]采用伊立替康的联合化疗方案，同时进行放疗治疗进展期直肠癌，缓解率及完全根治率明显提高。李耀平等[16]术前联合卡培他滨、奥沙利铂治疗，同步进行放疗，临床疗效明显优于单纯的术前化疗组。虽然，术前同步放化疗一定程度增加了不良反应，如胃肠道反应、泌尿系功能损伤、骨髓抑制等，但临床实践证实，术前常规剂量放化疗同时给予针对性支持治疗，大部分患者均可耐受。随着近年来生物靶向药物如C225、Cox22、bevacizumab、Iressa等在临床的推广应用，术前同步放化疗的作用将会越来越受到重视。

5 术前放疗方案的选择

5.1 术前常规分割放疗 术前给予患者常规分割放疗DT 50Gy/25f，共5周，休息5周行直肠癌切除术，此时肿瘤组织出现明显纤维化和坏死，肿瘤体积明显缩小，肿瘤分期下降显著。休息5周肿瘤周围组织出现的急性放射反应已消失，手术难道及并发症也明显降低。术前常规分割放疗虽然有上述优点，但由于自肿瘤发现到手术治疗的时间较长，增加了远处专业的风险，也增加了患者的医疗费用。

5.2 强化短程术前放疗 即给予患者25Gy/25f，l周后48h内行行直肠癌切除术。改方案降低了远处转移的风险，缩短了住院时间，且减轻患者医疗负担，更易被患者和医生所接受。但也存在以下不足[17]：明显增加术中出血、吻合口瘘、切口愈合不良等并发症发生率；放疗后至手术的间隔短，放疗未充分发挥出相对应的疗效，减弱了降期和保肛的作用。且该方案也不符合放射生物学原理，单次高剂量易致更严重的急性反应，影响疗效。

术前放疗方案选择通常认为肿瘤直径超过2cm，下缘在骶岬下方，距肛缘小于15cm，肿瘤未固定，但无淋巴转移者，可选择强化短程术前放疗，目的是迅速减少术中肿瘤细胞扩散；而T3以上、固定、分化差、肿瘤明显外侵及手术切除困难者，可选择术前常规分割放疗，使肿瘤分期降低，增加肿瘤切除率和保肛率。

6 术前放疗应用

6.1 术前放疗剂量 目前大多数研究认为术前放疗剂量为盆腔45.0～50.4 Gy分25～28次，肿瘤局部加5.4Gy分3次[18]。邹劲林等[19]报道，只有等效放射生物学剂量超过30Gy时，术前放疗方可明显降低局部复发率和死亡率。病理完全缓解率是评价直肠癌新辅助治疗重要指标，其提高通常表明局部复发率降低，保肛率、存活率的提高。据研究报道，局部Ⅱ～Ⅲ期直肠癌行术前同步放化疗后的完全缓解率为11%～31%。祖卫等[20]对局部Ⅱ～Ⅲ期直肠癌的术前放疗剂量递增的疗效进行前瞻性研究，共收入134例患者根据放疗剂量分为40Gy组、46Gy组、50Gy组，各分20、23、25次进行，所有患者均接受同步化疗，氟尿嘧啶225mg/（m2·d），持续静脉滴注；40Gy组、46Gy组、50Gy组的病理完全缓解率分别为15%、23%和33%，3、4级毒副反应发生率分别为13%、4%和14%，差异有统计学意义(P＜0.05)；46Gy组2年生存率较40Gy组明显提高，但与50Gy组间差异无统计学意义。刘秀兰等[21]对38例局部Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者行术前同期放化疗，盆腔照射剂量为45Gy，肿瘤局部缩野补量5～15Gy，病理完全缓解率为13%～44%，病理完全缓解率岁放射剂量的增加而升高。所有患者近期、远期3、4级放射反应发生率分别为33%、10%。但是否是放疗剂量越高，病理完全缓解率、局部控制率、长期生存率也越高，尚需扩大样本进一步研究证实。

6.2 同期加量放疗 祖卫等[22]对手术局部Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者采用调强放疗治疗，盆腔照射45Gy分25次，肿瘤局部缩野加55Gy分25次，同期给予卡培他滨825mg/m2化疗，口服2次/d，5d/周，共5周，结果显示，病理完全缓解率达38%，3、4级毒副不良反应发生率为13%。国内有研究报道，可手术局部II～III期直肠癌患者63例术前均接受调强放疗，盆腔照射41.8Gy分22次，肿瘤局部缩野加50.6Gy分22次，同期给予卡培他滨825mg/m2化疗，口服2次/d，5d/周，共5周，病理完全缓解率、3、4级毒副反应发生率分别为31%、14.3%，2年局部复发率、生存率分别为5.7%、90.5%[19]。上述临床研究表明术前同期加量放化疗，可明显提高直肠癌病理完全缓解率，并不会增加毒副反应发生率，这充分说明术前同期加量放化疗的优势，但其远期疗效如何，尚需长期的随访进一步研究。

7 术前放疗同步化疗方案及靶向药物

术前放疗同步化疗方案，目前主要以5-FU输注或口服卡培他滨为主。随着新的化疗药物在临床上推广应用，直肠癌化疗得到了极大进展。Haller等[23]采用伊立替康、奥沙利铂分别联合卡培他滨行同期放化疗，结果显示，奥沙利铂组病理完全缓解率、3、4级急性不良反应发生率分别为21%、31%，伊立替康组为10%、35%。国外有研究报道，与单纯5-FU为主的同步放化疗比较，奥沙利铂联合5-FU组能明显提高直肠癌病理完全缓解率，降低3、4级毒性反应发生率。另有研究报道，单纯5-FU为主的同步放化疗与奥沙利铂联合5-FU同步放化疗在提高局部Ⅱ～Ⅲ期直肠癌的病理完全缓解率无明显差异，但单纯5-FU组3、4级毒副反应明显高于奥沙利铂组[24]。术前同步放化疗联合使用奥沙利铂可有效降低远处转移率，改善患者5年生存率。

最近出现的靶向药物，如西妥昔单抗和贝伐单抗在局部II～III期直肠癌术前同步放化疗逐渐开始应用。西妥昔单抗是一种表皮生长因子受体抑制剂，其在直肠癌术前同步放化疗中具有较高的安全性，不良反应可接受，但病理完全缓解率较低[25]。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子抑制剂，局部II～III期直肠癌患者对其联合的术前放化疗具有较高的耐受性，且能获得较高的病理完全缓解率，但并发症较高，远期疗效尚待进一步研究证实[26]。因此，靶向治疗应用于局部II～III期直肠癌术前同期放化疗仅限于临床试验，其进一步推广应用尚需更多的循证医学证据支持。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.007

广西 545006 广西科技大学第二附属医院放疗科 （林灿洁 袁晓佳 文小芝）