恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液研究进展

徐继平,周 蕾,杨卫兵

(遵义医学院 附属肿瘤医院 胸部肿瘤科，贵州 遵义 563003)

恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液研究进展

徐继平,周 蕾,杨卫兵

(遵义医学院 附属肿瘤医院 胸部肿瘤科，贵州 遵义 563003)

恶性胸腔积液是晚期非小细胞肺癌常见并发症，严重影响肿瘤患者生活质量。重组人血管内皮抑素注射液(恩度)自2006年国家食品药品监督管理局批准上市以来，其与顺铂联合行胸腔内灌注治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的患者，取得了值得肯定的疗效，且安全性较好。本文回顾了近年恩度联合顺铂方案胸腔内灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的文献，就其最新进展进行综述。

非小细胞肺癌；恶性胸腔积液；恩度；顺铂

恶性胸腔积液(malignant pleural effusions，MPE)在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中常见，其快速增多易引起相关脏器的压迫症状，降低患者生活质量。将积液抽取或引流后胸腔内给予药物灌注可减少胸水生成，但总体疗效并不理想。重组人血管内皮抑制素(恩度)是国产一类创新药物，在临床使用中发现其具有抗瘤谱广、毒性低等优点，多项研究结果显示采用恩度联合顺铂方案灌注治疗NSCLC合并MPE有较好的疗效，能较为明显改善患者的生活质量，同时患者耐受好。现将相关研究进展综述如下。

1 非小细胞肺癌恶性胸腔积液概述

1.1 发病情况

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，其中NSCLC占80%以上，因其早期诊断尚有困难，超过2/3患者确诊时已为晚期[2]。MPE是恶性肿瘤胸膜转移的结果，是晚期肺癌的常见合并症，发生率可高达60%，且呈进行性加重。MPE预后极差，肺癌MPE平均生存期仅为3.3个月[3]。临床上恶性肿瘤患者出现MPE便意味着疾病已进展至晚期，丧失了根治的机会，且NSCLC合并MPE往往发展迅速，且大量积液压迫易致肺容量下降，引起肺不张及肺部感染，影响心肺功能，导致胸闷、气促、呼吸困难等，严重降低肿瘤患者生活质量。

1.2 治疗现状

目前MPE的治疗手段包括全身化疗、胸腔穿刺和置管引流、胸腔内局部注药、胸膜固定术、热疗、放疗等[4]。由于胸膜的屏障作用，单纯全身化疗效果差，利尿、限盐、穿刺抽液或引流、腔内给药及控制原发病是治疗MPE的主要手段。目前临床上最常用的方法是胸腔内给药，通过局部直接杀灭癌细胞、刺激浆膜造成间皮细胞纤维化，控制胸腔积液、阻止胸腔积液的渗出[5]。腔内应用的药物主要包括：化疗药物如顺铂、氟尿嘧啶等，生物反应调节剂如白介素-2、甘露聚糖肽等，硬化剂如滑石粉、硝酸银等，放射性核素如32P等，中药如鸦胆子油乳注射液、艾迪注射液等[6]。顺铂胸腔内灌注疗效肯定，且副反应能耐受，现已广泛应用于MPE腔内化疗，其机制主要是作用于DNA链上的碱基，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞分裂。为提高治疗效果，临床上常将不同类型的药物联合行胸腔内灌注治疗，如顺铂联合生物反应调节剂或中药制剂等。尽管治疗的手段在丰富和进步，但MPE总体疗效仍不够理想，患者明确诊断后平均生存时间<6个月[7]。

2 恩度研发背景

近年来，基于Folkman的新生血管生成理论，抗新生血管药物已成为抗肿瘤研究的热点。这些药物主要包括：靶向血管生成级联因子如贝伐单抗、促血管生成因子受体的小分子酪氨酸及酶抑制剂如索拉非尼、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂如坦西莫司、血管内皮抑素(endostatin，ES)等。其中ES具有多种抗肿瘤作用机制[8]：首先是特异地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移，诱导其凋亡而发挥抗血管生成作用；其次通过调节肿瘤细胞表面VEGF的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩；此外，ES还可以减少Bcl-2、Bcl-xL抗凋亡蛋白，引起内皮细胞G1期停滞，抑制内皮细胞增殖，并与VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等血管生成刺激因子竞争性结合生长因子信号传导系统中的硫酸肝素蛋白聚糖受体，对抗VEGF促进新生血管形成和增加血管通透性的作用。Jain等[9]还提出抗血管生成药物可以通过促进肿瘤血管正常化、降低肿瘤组织间压、升高肿瘤内氧含量，改善细胞毒药物在肿瘤内部的渗透和分布。重组人血管内皮抑制素(恩度)作为中国研制的一种新型的抗血管生成药物，较之于天然ES，其氨基末端成功添加了9个氨基酸序列和改造二硫键，使其在体内的半衰期延长、生物活性和稳定性明显改善。Li等[10]使用A549肺腺癌移植瘤小鼠模型证明了恩度可使肿瘤血管正常化而产生与顺铂协同的抗肿瘤作用。在恩度的Ⅲ、Ⅳ期临床研究中，其联合化疗治疗晚期NSCLC，有效率、疾病控制率及患者生存期较单用化疗药物显著提高，不增加化疗副反应，且患者对恩度耐受性良好，常见毒副反应为轻、中度心脏不良反应，绝大多数可自行缓解，罕见需停药者。2006年经国家食品药品监督管理局批准正式上市后，恩度已广泛应用于肺癌治疗，是公认为安全、有效的抗血管生成制剂。

3 恩度治疗恶性胸腔积液的研究

3.1 基础研究

Verheul等[11]对比了47例恶性胸腹腔积液和11例良性胸腹腔积液患者，发现VEGF在恶性胸腹腔积液中的表达较良性胸腹腔积液明显增高。研究表明，肿瘤浸润或转移至胸膜后，恶性肿瘤细胞通过分泌VEGF、金属基质蛋白酶(MMPs)、白介素-2、肿瘤坏死因子和干扰素等免疫调节剂，可诱导肿瘤新生血管的形成、增加毛细血管网的渗透面积、增加毛细血管通透性，促进MPE的生成[12]。这就为ES治疗恶性胸腔积液提供了思路。Sumi等[13]检测38例肺癌MPE患者与29例良性胸腔积液患者积液中ES的含量后，发现前者的ES水平明显高于后者，且与病理类型无关。Zhou等[14]报道，MPE中ES及VEGF的表达较良性胸腔积液均显著增高，联合检测ES与VEGF诊断MPE的准确率高达89%。张宇等[15]研究肯定了胸腔积液中ES的水平对肺癌合并MPE的诊断价值，并发现联合检测血清学及积液中ES含量可提高诊断的准确度。Fang等[16]在MPE小鼠模型体内注入腺病毒载体介导的人ES基因，观察到实验组中胸腔积液量、积液中肿瘤细胞数、血管通透性、微血管密度及VEGF含量均较对照组显著下降，认为动物模型中可通过增加ES治疗MPE。Ma等[17]通过对Lewis肺癌表达增强型绿色荧光蛋白(EGFP)细胞系注入小鼠胸膜腔建立MPE模型，发现恩度通过对血管和淋巴管生成的抑制作用治疗MPE。魏红梅等[18]应用H22细胞系建立小鼠动物模型研究发现，给予恩度可有效抑制恶性浆膜腔积液的形成和再发，且与化疗药物顺铂有协同作用。

3.2 临床研究

关于恩度单药胸腔内灌注治疗MPE的临床研究较少，主要见于恩度上市初期。邓静敏等[19]使用恩度60 mg、每周1次胸腔给药治疗5例MPE患者，达到完全缓解(CR)3例，部分缓解(PR)1例，均未见不良反应。李延文等[20]采用恩度胸腔灌注治疗肺癌MPE患者40例，达到CR 2例、PR 3例、稳定(SD)30例、进展(PD)5例，疾病控制率87.5%，恩度治疗后胸水VEGF水平显著下降。王靖等[21]对20例MPE患者胸腔内灌注恩度45～60 mg、每周1次，连用2周，近期疗效为CR 20%、PR 40%、SD 30%、无效率20%，仅3例出现轻度恶性、心慌等不良反应，予止吐等对症处理后缓解，所有患者未出现严重不良反应。以上研究初步显示，恩度单药治疗恶性胸腔积液是有效的，且毒性低、安全性好。

4 恩度联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床研究

因抗血管生成药物具有促进肿瘤血管正常化、改善化疗药物的渗透和分布的作用，目前在临床上，恩度胸腔内灌注治疗NSCLC合并MPE常同化疗药物联合使用。在Medline、PubMed及中国生物医学文献数据库中检索恩度联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床研究，发现目前研究多由中国学者所开展。

刘维等[22]将96例NSCLC合并MPE的患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组，分别注入顺铂40 mg/m2、恩度60 mg及二者联用，每周1次并连用3周后，结果Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组治疗胸水有效率分别为43.75%、40.63%和78.13%，生活质量改善率分别为40.63%、36.38%和56.25%，Ⅰ、Ⅱ两组间比较差异均无显著性意义，但均低于Ⅲ组，同时观察到2例表现为T波和ST-T段改变的心律失常。黄柬[23]选取36例NSCLC的MPE患者，分为联合组和对照组各18例，联合组予恩度45 mg及顺铂60 mg/m2、每周1次，对照组予顺铂60 mg/m2、每周1次，均行胸腔内注射3周，结果联合组CR 6例、PR 8例、总有效率77.8 %，对照组CR 3例、PR 5例、总有效率44.4%，2组比较差异显著；联合组生活质量改善率77.8%、稳定率16.7%，对照组生活质量改善率55.6%、稳定率11.1%，生活质量改善率联合组较对照组高；所有患者均未见严重毒副反应。李文燕[24]将42例晚期NSCLC合并MPE患者分成2组，治疗组予恩度45 mg联合顺铂60 mg/m2、每周1次，对照组予顺铂60 mg/m2、每周1次，每组2l例，连用3周，结果顺铂、恩度联用组治疗胸水有效率(80.95%)及生活质量改善率(76.19%)比顺铂单用组(分别为42.86%和52.38%)有明显提高，各组患者均未观察到明显不良反应。马恩奇等[25]比较恩度单药及其联合顺铂治疗NSCLC合并MPE患者，结果胸水控制率单药组46.4%、联合组64.3%；生活质量评价单药组改善率53.6%、稳定率32.1%，联合组改善率78.6%、稳定率10.7%；两组患者均无严重不良反应。杨勇等[26]报道，将42例NSCLC合并MPE患者随机平均分成两组，研究组采用恩度30 mg、每周2次联合顺铂40 mg/m2、每周1次，对照组采用顺铂40 mg/m2、每周1次，均连续行胸腔内灌注治疗3周，结果研究组胸水改善总有效率(80.95%)、生活质量改善率(76.19%)、1年生存率(13%)、2年生存率(7%)较对照组(分别为42.86%、52.38%、9%、1%)明显增高，且未见明显毒副反应。黄莉[27]将50例非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者随机分成两组，每组25例，对照组采用顺铂50 mg/m2、每周1次，研究组患者顺铂50 mg/m2、每周1次联合恩度30 mg、每周2次，均连续胸腔内灌注治疗2周，结果研究组胸腔积液的总有效率(78%)较对照组(48%)明显增高，两组患者均未见严重毒副反应。本院亦观察了25例恩度联合顺铂治疗NSCLC恶性胸腔积液的患者[28]，予恩度30 mg、每周2次，联合顺铂60 mg、每周1次，行胸腔内灌注治疗3周后，达到CR 52%、PR 24%、SD 12%、PD 12%，有效率为76%，未见严重不良反应。

对上述报道进行综合分析，可知目前恩度联合顺铂治疗NSCLC合并MPE的具体方案主要为：恩度30～60 mg、每周1～2次，联合顺铂40～60 mg/m2、每周1次，行胸腔内灌注，2～3周为一个治疗周期。恩度联合顺铂用药有效率达64.30%～80.95%，生活质量改善率达56.25%～78.6%，有研究还报道了患者的1年生存率(13%)及2年生存率(7%)，较恩度或顺铂单药方案治疗效果更佳[23]。毒副反应方面，患者总体耐受性良好，颇受关注的心脏毒性仅有零星报道，且程度较轻，未出现恩度引起的严重不良反应，且联合用药不增加化疗药物毒副反应。上述研究结果初步表明，恩度联合顺铂治疗NSCLC合并MPE具有高效低毒的特点，是一种安全、可行的手段，在控制积液作用的同时亦能改善患者的生活质量。但是，对于有心脏疾病史的患者，使用恩度治疗仍应特别注意监测其心脏毒性。

5 展 望

目前国内使用恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗NSCLC合并MPE的报道较多，且很多研究取得了令人振奋的结果，但仍然存在较多的不足。基础研究中缺乏对恶性积液部位及肿瘤组织来源的区分，治疗的分子机制、疗效和不良反应的预测指标尚无报道，需要更多针对NSCLC来源MPE的深入研究。此外，按照肿瘤血管正常化的“时间窗”理论[28]，抗血管生成药物在此窗口内达到促肿瘤血管正常化及避免血管过度退化的最佳平衡，只有找到恩度与顺铂联合用药的最佳治疗模式才能够获得满意的治疗效果，而如何确定联合治疗的最佳剂量、时间和顺序便成为了关键问题。但目前临床研究中恩度与顺铂的用药存在巨大的随意性，不同研究中恩度及顺铂的给药剂量和频率各异，未见探索恩度及顺铂的最佳给药方案的临床研究报道，且研究多为小样本量的临床观察，对患者远期疗效的观察报道较少，各项研究中尚无统一的临床终点及毒副作用观察标准，给临床参考带来一定困难。今后亟待多中心、大样本、随机、对照、有目的、有计划的前瞻性临床研究，探索恩度联合顺铂腔内灌注治疗NSCLC合并MPE的最佳用药模式，为临床用药提供实践依据和规范。

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Research progress in the treatment of non-small cell lung cancer with malignant pleural effusion by endostar combined with cisplatin infusion

XU Ji-ping, ZHOU Lei, YANG Wei-bing

(DepartmentofThoracicOncology,theAffiliatedTumorHospitalofZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China)

Malignant pleural effusion (MPE) is a common complication of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and has seriously impacts on patient's quality of life. Recombinant human endostatin injection (Endostar), SFDA approved since 2006, combined with cisplatin intrapleural perfusion showed good effectivity and good safety for the treatment of NSCLC patients with MPE. The recent clinical research of Endostar combined with cisplatin intrapleural perfusion for the treatment of NSCLC MPE are reviewed.

non-small cell lung cancer; malignant pleural effusions; endostar; cisplatin

综 述

10.11724/jdmu.2015.01.22

贵州省科学技术厅社会发展科技攻关计划项目[黔科合SY字(2012)3096号]

徐继平(1988-)，男，贵州遵义人，硕士研究生。E-mail：xujiping620@126.com

杨卫兵，主任医师，教授。E-mail：ywb111@126.com

R730.5

A

1671-7295(2015)01-0089-04

徐继平,周蕾,杨卫兵. 恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液研究进展[J].大连医科大学学报，2015,37(1)：89-92.

2014-11-05；

2014-12-26)