双酚A与人类健康的研究进展
2015-03-22邹运韬陈慧梅
江 倩, 邹运韬, 陈慧梅
(南京大学医学院，江苏 南京 210093)
双酚A与人类健康的研究进展
江 倩, 邹运韬, 陈慧梅
(南京大学医学院，江苏 南京 210093)
双酚A(BPA)在环境中普遍存在，可以通过许多途径被人类接触和摄入，并在人体的多种体液及组织中都能检测到。BPA作为一种内分泌干扰物在临床和动物实验均已被广泛证明，一定程度影响暴露者的生殖和发育功能。此外，BPA与肾脏、免疫、代谢和炎症等方面疾病亦密切相关。本文基于最新的研究进展，全面介绍BPA对人类健康的影响。
BPA；人类健康；不利影响
最近，美国食品药物管理局(FDA)对奶瓶中双酚A (BPA)的禁令无疑引起了广泛的关注，BPA与人类健康的关系也引起了人们的注意。BPA作为食品包装、牙科密封剂和热收据等被大量使用。人类可通过饮食、灰尘吸入和皮肤接触摄入BPA[1]。在人类的尿液[2]、血清、胎盘组织和胎儿肝脏中都能检测到。BPA作为内分泌干扰物，具有雌激素样作用，也能结合甲状腺素受体，影响甲状腺功能。同时它也影响着中枢神经系统、肾功能和免疫系统。本文将BPA对人类健康可能的影响作一综述。
1 生殖功能降低
BPA与其他的环境内分泌干扰物质(EDCs)一起已成为了全球性的热点问题，作为环境雌激素，它对生殖系统的功能的影响首先被重视，研究证明其可能是导致不孕不育的因素之一。Fujimoto等[3]发现女性血清中游离BPA水平加倍则受精概率降低55%，在此基础上，男性血清BPA加倍，则进一步降低6%。
从病因学角度分析。对于女性而言，BPA一方面可能通过破坏卵子发生[4]和诱导减数分裂中出现非整倍体[5]对卵母细胞数量产生影响；另一方面环境BPA相关浓度能影响卵巢颗粒细胞，进而影响卵泡生成和类固醇生成[6]；此外BPA还能够促进胚泡发育，使得胚胎与子宫接受期的时间不协调[7]，或是直接降低子宫对胚泡植入的接受能力[6]，从而使植入成功率降低。分子机制上的研究显示BPA可能通过 PI3K/Akt途径促进了卵泡发育[8]。对于男性而言，出生前摄入BPA会导致下丘脑-垂体-性腺轴发育的异常变化[9]，进而导致激素水平异常和相应器官发育的异常。
近年来,人类不孕不育的现象逐年增加，环境污染无疑是重要原因之一。目前研究看来，有效控制人体的BPA摄入可能有利于人类的繁衍，但是BPA对生殖的影响并不是绝对性的，还受到许多其他因素干扰，比如年龄、种族等。此外，作为环境雌激素，BPA是否会带来婴儿性早熟、男性的女性化则有待进一步探索。
2 发育异常
BPA在胎儿或儿童生殖发育和神经发育上有一定影响。研究表明，BPA与男性生殖器发育畸形和神经系统发育异常相关。
2.1 男性生殖器畸形
雄性荷尔蒙受体拮抗剂效应可以引起男性生殖器畸形，比如男性肛门-生殖器距离(AGD)短[10]。Miao等[11]发现BPA在子宫内具有雄性荷尔蒙受体拮抗剂效应：摄入BPA的夫妇所生男孩的AGDs较短。但BPA似乎只有着雄性荷尔蒙受体拮抗剂的部分效应，因为并未发现它与雄性荷尔蒙受体拮抗剂引起的另一畸形——隐睾症的相关性，暗示着BPA的雄性荷尔蒙受体拮抗剂作用可能通过非经典机制介导。相关研究发现BPA与经典雌激素受体(ER)的亲和力较低，因此可能不通过经典雌激素或雄激素受体发挥作用，而是通过非经典的膜G蛋白偶联雌激素受体(GPR30)或其他核受体产生效应，所以推测BPA不影响睾丸下降正是由于它特殊的作用机制。
2.2 儿童行为/神经发育
目前认为子宫内摄入BPA会影响神经发育导致儿童行为改变，表明在发育关键期大脑的发育异常可能与BPA相关。Braun等[12]发现孕产妇尿中总BPA水平增加和女孩外向化行为增强显著相关。之后又发现，孕产妇尿液中总BPA水平与儿童焦虑、抑郁行为和情绪控制能力也相关[13]。
虽然目前的研究能在一定程度上说明BPA与儿童神经行为问题有关，推测可能是由于BPA的弱雌激素活性干扰了内源性雌激素对脑发育的调节作用，但其具体机制仍有待进一步研究。
鉴于BPA对婴儿、儿童发育的影响，作为高危人群，他们应该尽量避免摄入。由于BPA也可以对子宫内的胎儿产生影响，妊娠期的妇女也应该减少摄入。
3 代谢紊乱
研究显示BPA对人体代谢方面也有着重要影响，甚至带来部分代谢性疾病如二型糖尿病、肥胖等。
3.1 甲状腺功能紊乱
BPA对甲状腺功能有一定影响。它通过竞争性抑制甲状腺激素(T3)与其受体结合从而抑制甲状腺素活性[14]。同时研究发现尿中总BPA水平的增加与血中甲状腺激素水平增加相关[15]。这说明甲状腺素活性被抑制后反馈性地促进了甲状腺激素水平的上升，同时甲状腺激素可能进而通过负反馈机制抑制促甲状腺激素。
Meeker等[15]的研究便证明了后一点：低生育能力的夫妇中男性尿总BPA水平的增加与促甲状腺激素(TSH)水平的降低显著相关。
3.2 2型糖尿病与肥胖
通过分析美国全国健康和营养检查调查(NHANES)数据， Silver等[16]分别在不同类型的的人群中发现了2型糖尿病和尿中BPA含量相关。进一步研究表明这可能是由于BPA干扰胰岛素功能而导致的。一方面BPA模拟雌激素E2作用于胰岛B细胞引起大量胰岛素释放形成高胰岛素血症[17]，进而引起外周细胞的胰岛素抵抗，形成2型糖尿病。另一方面BPA的雌激素效应作用于脂肪组织引起炎症因子IL-6和肿瘤坏死因子TNFα的释放，IL-6和TNFα都能抑制脂联素的释放[18]，而脂联素可以使机体对胰岛素增敏，因此 BPA引起了外周细胞的胰岛素抵抗，形成了2型糖尿病。同时这种胰岛素抵抗而引起的和BPA直接刺激胰岛B细胞而形成的高胰岛素血症可能会导致脂肪的堆积，引起肥胖。Trasande等[19]研究发现人群尿BPA浓度与肥胖/BMI正相关，证实了这一点。
目前，肥胖发病率的居高不下使得对其发病影响因素的研究与防治有着重要意义，BPA与肥胖的关联被验证后将对肥胖人群限制BPA摄入起到推动作用。
4 其他疾病风险
除了前述健康方面的不利影响，BPA与许多其他疾病如心血管疾病、肾相关疾病和免疫机能的亢进等也有明显关联。
4.1 心血管疾病
其他成年人高发病如心血管疾病、高血压也被认为与BPA的摄入相关，这方面大量的文献都利用了NHANES的数据，Shankar 等[20]发现尿中总BPA水平的增加与成年人外周动脉发病率增长有关。Bae等[21]发现尿中总BPA水平与高血压发病率相关。但具体机制仍不明确，还有待进一步的研究。
4.2 肾脏损伤
近年的流行病学调查显示，BPA与肾脏损伤的关系密切。Li等[22]对中国成年人的研究发现，尿中总BPA水平的增加与尿蛋白的增加相关，Olea-Herrero的动物实验也证实了BPA诱导蛋白尿[23]。尿蛋白是指尿中蛋白量的增多(蛋白/肌酐<30 mg/g)，是肾功能紊乱的一个指标。Trasande等[24]在美国儿童尿液BPA与尿蛋白水平间也发现显著的直接相关性。特别需要指出的是，透析机是慢性肾脏病(CKD)患者的一种新的BPA来源，会提高患者血清BPA水平，进而进一步加重肾脏的损伤[25]。
尽管BPA引起肾脏损伤的机制尚不清楚，现有的研究主要推测都认为这种效应来源于BPA诱导的肾实质内的氧化应激，更多的研究仍在进行中。同时，对于肾衰患者而言，限制医疗器械中BPA 的摄入将可能减少对肾脏的进一步损伤，防治病情加重。
4.3 炎症及免疫系统紊乱
BPA会引起免疫系统的紊乱和炎症反应的加剧。Holladay等[26]研究表明BPA会提高多种细胞因子水平，其中包括促进炎症反应的炎症因子，这会病理性增强免疫系统。然而Clayton等[27]却发现免疫功能与BPA的关系在不同年龄段中出现差异性。他们发现在18岁以上的成年人中，尿中总BPA水平升高与免疫系统抑制相关，而在18岁以下的儿童中却恰好相反。他们推测这种差异可能是由于成人比儿童摄入BPA的时间更长，而摄入BPA持续的时间不同可能会通过复杂的机制对免疫系统产生不同的影响。具体机制仍需要进一步研究来阐明。
鉴于BPA对人类健康的诸多不利影响，如何去除BPA，如何在现有研究开始探索去除BPA，比如水中BPA的滤除[28]，从而减少人体的摄入，同时对其浓度的检测也更准确更敏感[29]。
总之，目前对BPA摄入与不良健康影响之间联系的研究越来越多，表明BPA可能对人类健康有着不利影响。尤其在生殖，发育和代谢方面有较大影响，这可能与其类雌激素的性质相关。整体而言，目前关注生殖及内分泌的研究明显多于其他方面，但大多停留在BPA与健康问题相关现象的浅层研究，而较少深入探索生理病理机制，这也导致了许多研究结果彼此矛盾却难以解释。因而，今后可能需要更深入地研究BPA的作用机制，深入阐明它对人类健康的影响。同时当前的研究并没有揭示BPA与生殖、肥胖等方面直接的因果关系；BPA对各个系统的影响之间有没有相关性也缺乏探讨。这需要更多更深入的研究来揭示。
对于婴儿、肾衰患者等特殊人群而言，由于他们对BPA敏感性更高，后果也更加严重，需要在日常生活、医疗设备等方面有更加严格限制，如婴儿奶瓶等与婴儿饮食直接接触的容器，透析机等与肾衰患者血液直接接触的医疗设备。同时对于普通人群的安全摄入量也应尽快研究确定，既利于相关生产行业有标准依循，也以利于食品安全部门对此进行监督。
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Research progress of the association between Bisphenol A and human health
JIANG Qian, ZOU Yun-tao, CHEN Hui-mei
(DepartmentofMedicalGenetics,MedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing210093,China)
Bisphenol A (BPA) is widespread in the environment, the intake of which covers plenty of ways. Moreover, it has been found in a variety of humor and tissues. It is widely confirmed in animal experiment and clinical research that BPA, an endocrine disrupter, has effects on eproduction and development. Besides, BPA also has associations with kidney disease, immunity, metabolic disorders and inflammation. Based on the latest literatures, we review the effects of BPA on human health.
BPA; human health; adverse effects
综 述
10.11724/jdmu.2015.01.24
江 倩(1992-)，女，湖北宜昌人，本科生。E-mail：gfsdsm@163.com
陈慧梅，副教授。E-mail：chenhuimei@nju.edu.cn
R114
A
1671-7295(2015)01-0097-04
江倩, 邹运韬, 陈慧梅. 双酚A与人类健康的研究进展[J].大连医科大学学报，2015,37(1)：97-100.
2014-03-25；
2014-12-27)
