副猪嗜血杆菌感染:宿主免疫应答模型与巨噬细胞活化

陈洪波

(武汉轻工大学动物科学与营养工程学院 动物营养与饲料安全湖北省协同创新中心，武汉 430023)

副猪嗜血杆菌感染:宿主免疫应答模型与巨噬细胞活化

陈洪波*

(武汉轻工大学动物科学与营养工程学院 动物营养与饲料安全湖北省协同创新中心，武汉 430023)

副猪嗜血杆菌是当前世界养猪业中最主要的细菌性病原体之一，感染后临床表现以格拉泽病为典型特征，严重威胁着猪群健康，应用层面的防治工作仍存在很多问题。近年来，该细菌毒力因子与宿主免疫应答等相关研究取得了很大进步，但基础层面宿主-病原互作的分子机制仍不清楚。基于不同猪对该细菌存在遗传抗性差异，随着猪基因组科学技术的飞速发展，越来越多的国内外学者正寄希望于分子抗病育种途径以从根本上解决细菌感染。为此，本文结合作者所在课题组的以往工作通过综述现有高通量数据初步提出了宿主免疫应答的分子模型，重点探讨巨噬细胞活化对细菌感染或宿主保护性免疫应答可能造成的影响，围绕其中关键的分子调控进行了较为深入的分析，旨在为将来发掘具有应用价值的候选基因素材/分子标记提供借鉴。最后，本综述就下一步相关工作的开展提出了几点思考。

猪；育种；副猪嗜血杆菌；免疫应答；巨噬细胞

1 副猪嗜血杆菌(Haemophilus parasuis，HPS)感染

1.1 细菌感染与防治工作中存在的突出问题

副猪嗜血杆菌是一种定居在猪上呼吸道部位的革兰阴性短小杆菌。毒力菌株侵入机体后可导致严重系统性炎症疾病，临床表现以格拉泽病(Glässer’s disease)——血纤维蛋白性心包炎、多发性关节炎、脑膜炎为典型特征[1]，有些感染猪还表现出急性肺炎、急性败血症等[2]。据作者不完全统计，该传染病目前在中国20余省份有报道，几乎呈全国分布的态势；另外，HPS感染也是欧美等许多国家养猪业中主要的细菌性疾病之一。值得关注的是，流行病学调查结果显示：HPS和猪其他重大病原体存在共同感染，如猪呼吸与繁殖综合征病毒(porcine reproductive and respiratory syndrome virus，PRRSV)、猪流感病毒(swine influenza viruses，SIV)、猪圆环病毒II型(porcine circovirus type-2，PCV-2)、猪链球菌(S.suis)、猪胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacilluspleuropneumoniae，APP)、致病性埃希大肠杆菌(E.coli)等[3-5]。国内外已经将HPS感染视为世界养猪业的严重威胁[6]。某些抗生素治疗[如泰拉霉素(tulathromycin)]对于包括该细菌在内的猪呼吸系统病原体具有一定的作用[7]，而最近一些研究表明：有些抗生素对HPS的作用有限，如马波沙星(marbofloxacin)[8]、恩氟沙星(enrofloxacin)[9]等。需要指出，由于不同国家和地区猪场中HPS毒力株的流行特点、养殖模式和抗生素抗性等方面存在差异，导致同一种抗生素在这些国家和地区间的治疗效果可能存在很大差异，这个问题需要引起我们的充分重视。国内外对于抗生素的使用规定十分严格，抗生素滥用严重威胁食品安全，已经不符合未来养猪业的绿色发展理念。疫苗是目前国内外预防HPS感染的主要途径之一，但是问题在于：由于HPS毒力菌株存在多种血清型，所以它们对于HPS感染后宿主的交叉保护非常有限[10-11]。最新研究发现，枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)和昆虫体内存在一些抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)成分对HPS具有较好的杀伤作用[12-13]，尽管极具应用前景，但相关研究仍停留在实验室层面。

1.2 抗病育种途径解决HPS感染的可行性思考

优良品种对畜牧业的贡献率达到40%，而育种目标并非一成不变，它是随着社会需求以及现实生产中遇到的问题不断调整的。过去30多年间，肉质、繁殖、瘦肉率、饲料利用率构成了猪遗传育种的主要内容，然而最近几年已经扩展到存活率和疾病抗性等性状[14]。未来一段时期，猪的遗传育种将朝着“高产高效、优质、抗性”的目标继续努力，也就是说在保持(或者继续改良)传统经济性状的同时需要额外关注疾病抗性性状。由于抗病育种能够从根本上改善猪群健康状态、提高生产效率、解决抗生素等治疗性药物滥用引发的一系列不利问题，因此在国内外正日益引起大家的高度关注。为此，“动物基因组与健康(animal genomics for animal health，AGAH)”国际研讨会于2007年首次召开，旨在召集全球相关方向的优秀学者共同探讨未来动物健康和抗病育种中的关键问题[15]。

猪中，无论是一般抗病力还是特殊抗病力都有其一定的遗传基础。格拉泽病连同PRRSV、SIV、PCV-2感染一起，相关抗病育种工作是未来亟待解决的问题[14]。西班牙学者I.Blanco等最近的一项标志性研究发现：不同猪对HPS感染存在抗性/易感差异，这为下一步深入开展遗传抗性研究提供了依据[16]。但遗憾的是，截至目前HPS感染过程中宿主保护性免疫应答的分子遗传基础研究仍十分有限，这与目前高速发展的基因组科学技术极不相称。紧随I.Blanco等的报道[16]，笔者利用基因芯片技术于2009年首次对HPS感染后猪脾组织差异转录组进行了分析[17]，开启了HPS-宿主互作分子机制的系统研究。但这仅仅是一个开始。结合多年来笔者对这一领域的持续关注，简单介绍目前相关研究进展的基础上重点探讨HPS感染过程中宿主的免疫应答模型及其早期关键的细胞应答与分子事件，并就下一步需要着力解决的问题展开讨论，希望能够为国内学者开展相关研究提供借鉴。

2 HPS感染的宿主早期免疫应答模型

系统揭示HPS感染过程中猪关键器官尤其是免疫相关器官或组织中的基因差异表达情况是深入理解宿主保护性免疫应答的第一步。在笔者对脾组织的差异转录组研究之后，又有实验室对肺组织和猪肺泡巨噬细胞(porcine alveolar macrophage，PAM)中的转录组差异进行了分析[18-19]。与现有技术相比尽管存在一定的局限，但这三项研究很具有代表性，它们涵盖了猪中最大的二级免疫器官、最大的呼吸器官，以及对于HPS感染非常重要的细胞免疫应答。经过系统总结(主要数据来源[17-19])，笔者首次构建出猪对于HPS感染的基本免疫应答模型(图1)，为下一步深入开展研究提供了重要线索。

寄生在猪呼吸道部位的HPS毒力菌株如果不能通过物理作用(如黏液流动、咳嗽等)被及时清除，则发生细菌定植和侵袭。在肺泡腔会遇到宿主免疫系统的第一道防线——肺泡巨噬细胞(PAM)，此外，细菌也可能依赖其毒力蛋白P2和CDT[20-21]经上皮类型细胞侵袭；我们之前的初步分析结果显示：TLR2-MyD88信号可能在HPS-宿主互作中发挥关键作用[22]。PK-15细胞(猪肾上皮细胞)的体外研究模型揭示HPS感染的促炎效应依赖NF-κB[23]；促炎因子释放可导致附近毛细血管中中性粒细胞的募集，但活化中性粒细胞会使猪钙粒蛋白S100A8、S100A9、S100A12大量释放形成强烈的促炎正反馈，这些分子有可能作为损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)加剧宿主组织损伤[22]；已经证明：S100A8、S100A9、S100A12是人和小鼠关节炎的生物标志物[24]，HPS感染后的关节炎病征可能与此有关。但HPS感染同时还上调表达补体基因(C1R、C4BPA)、病原菌识别蛋白基因(PGLYRP1)和抗菌肽基因(SLC11A1、LTF、CAMP)；而且宿主同时表现出促炎(IL-1β↑、IL-8↑)和抗炎(IL-10↑、TGF-β↑)两种效应(图1)。从这些数据可以看出：HPS感染过程中细菌免疫逃避与宿主保护性应答之间产生对抗。只不过实际情况是：对抗过程中宿主保护性免疫逐渐处于弱势，最终使HPS感染加重。那么问题关键在于：是什么原因导致宿主保护性免疫不能发挥积极作用？

图中所示基因均在HPS感染后差异表达极显著All of the genes displayed in the figure are differentially expressed genes following HPS infection 图1 副猪嗜血杆菌感染过程中猪的免疫应答模型Fig.1 The proposed model for the host immune response during HPS infection

如图1所示，无论是在肺泡腔还是通过组织上皮侵染，HPS都会遇到巨噬细胞。笔者推测：HPS感染可能导致巨噬细胞免疫发生了不利于细菌有效清除的应答方式。照此，巨噬细胞保护性免疫废除不仅导致吞噬作用无法杀灭细菌，相反会导致大量细菌扩散，最终结果是细菌广泛侵袭、组织器官出现炎性损伤(图1模型)。最具代表性的是RETN(Resistin)，该基因在脾[17]、PAM[19]和易感猪[18]中均表现出非常高的上调表达，暗示靶向该基因/蛋白质的药物可能具有临床治疗意义。细菌扩散和持续感染还可能导致周围组织中的巨噬细胞对细菌脂多糖(LPS)产生耐受而上调表达IL-10[25]，巨噬细胞耐受是一种重要的免疫调节机制，但代价较高，因为IL-10可以强烈抑制Ⅰ类和Ⅱ类抗原递呈[26-27]。HPS感染导致脾和肺组织中猪MHCⅠ类和MHCⅡ类基因(猪中称为SLA)显著下调表达(图1)，有意思的是：它们在抗性猪肺组织中并未被下调[18]；与MHC基因下调相呼应，发病猪中参与T细胞活化的基因(如TCRA、DUSP14、VSIG4、GATA3)也被下调(图1)；提示：动物因其细胞免疫和体液免疫被HPS严重削弱而最终发病死亡。与之相反，抗性猪由于在感染早期可以有效清除HPS(表现为细胞外基质ECMs及其调节信号TGF-β被上调)而呈现出较强的组织修复能力[18]，这种修复还有助于屏蔽HPS经上皮细胞的侵袭途径。综上所述，HPS感染后的一系列差异表达基因初步印证了笔者的推测，二者可互相解释，所以在目前知识背景下巨噬细胞免疫应答可能是理解HPS感染调控的关键。

3 宿主巨噬细胞活化与HPS感染

3.1 巨噬细胞替代激活信号及其与细菌易感性

组织微环境中巨噬细胞在先天免疫和获得性免疫中十分重要，但功能发挥依赖其自身的活化方式。近年发现：巨噬细胞的不同激活方式与人类疾病(包括感染性疾病)密切相关，是机体免疫调节的重要组成[28]。巨噬细胞根据其激活方式分2种：一种是经典激活的巨噬细胞(classically activated macrophages，CAM)，即M1型，主要参与保护性促炎反应和抵抗细菌等病原体感染等；另一种是替代激活的巨噬细胞(alternatively activated macrophages，AAM)，即M2型，主要参与抑制炎症和引发纤维性病变等。巨噬细胞替代激活主要依赖IL-4、IL-13和IL-10信号(图2)；它们通过与细胞膜上的受体结合分别激活细胞质内的分子级联：Jak1-STAT3/STAT6；Jak2-STAT3、Tyk2-STAT1/STAT6；Jak1-STAT3、Tyk2-STAT1。简言之，胞质内Jak/Tyk-STAT级联是发生替代激活的关键信号：Jak或Tyk激酶诱导STAT(信号传导与转录激活因子)磷酸化并形成二聚物，之后二聚物入核启动基因转录(包括M2型标志基因)、致使巨噬细胞发生表型和功能转变。此外，IL-4信号下游PI3K(磷酸肌醇-3-激酶)通路还有利于M2型巨噬细胞的增殖和存活。研究发现，人和小鼠中M2型巨噬细胞表达的标志基因存在差异[29]，而且同一物种中(人)IL-4信号和IL-13信号启动的基因转录也不完全相同[30]，暗示物种间巨噬细胞替代激活的分子信号及其调节可能具有选择性。小鼠上研究表明，土拉热杆菌(Francisellatularensis，Ft)感染后小鼠巨噬细胞发生替代激活导致细胞抗菌效应消失和细菌扩散[31]；K.Kyrova等利用肠沙门菌(Salmonellaenterica)鼠伤寒血清型(Typhimurium)感染猪肺泡巨噬细胞后也发现了相同的现象(M2↑，M1↓)[32]。

3.2 HPS感染过程中巨噬细胞免疫应答研究进展

HPS感染与猪巨噬细胞的关系早在1998年曾经被初步报道，M.H.Pampusch等发现，PAM体外吞噬HPS后其NO合成酶(iNOS)和亚硝酸盐水平并未发生变化，并据此得出结论：PAM中活性氮相关信号通路并非清除HPS的关键先天免疫应答[34]。几乎在同一时间，J.Segalés等的研究结果表明：PAM对HPS的吞噬效率很低，并且PRRSV和HPS共同感染PAM时仅仅伴随其中吞噬溶酶体数量增加，但PAM活化后的杀伤作用有限[35]。与前项研究相比，J.Segalés等似乎将PAM与HPS的互作研究往前推进了一点点，但是他们认为共同感染时PAM活化主要由PRRSV诱导，并未进一步揭示HPS的作用。一项与之类似的研究还表明，HPS感染后导致血液中单核细胞的吞噬能力下降[36]。西班牙A.J.de la Fuente等对HPS感染与单核细胞的关系做了进一步研究，尽管感染导致外周血单核细胞(PBMC)中SWC3+单核细胞和粒细胞数量增加，但这似乎对宿主的免疫保护贡献甚微[37]；随后该实验室改进了流式细胞分析策略，与之前结果相似，他们发现：PBMC中CD172a+CD163+单核细胞于感染后显著增加，但有意思的是，单核细胞组织相容性分子SLAIIDR却与此同时发生下调表达[38]；这似乎仍不能解释为什么单核/巨噬细胞对HPS的杀伤作用有限，但是至少为深入理解“数量增加但免疫保护力低”提供了很有价值的线索。免疫应答过程中，单核/巨噬细胞除了我们熟知的病原体吞噬作用外还具有“专业化”抗原递呈能力，尤其是在对外源性抗原的加工递呈方面。所以，R.Frandoloso等对于HPS感染后细胞免疫应答的最新研究结果[38]与我们之前以及其他实验室的基因芯片结果[17-19]所揭示的现象一致：细菌感染抑制了宿主免疫细胞的抗原递呈能力(图1)。2012年，笔者在系统总结多个实验室的基因芯片结果时就有了初步构建细菌感染的宿主免疫应答模型的想法，随后依据模型(图1)推测：HPS感染可能导致巨噬细胞免疫发生了不利于细菌有效清除的应答方式。值得关注的是，该推测很快被最近的一项研究所初步证实：M.Costa-Hurtado等比较了HPS强毒力株与无毒力株感染后对PAM细胞表型的影响，发现毒力菌株感染后导致巨噬细胞的早期有效免疫应答(活化)被延迟[39]。综合以上分析，巨噬细胞活化作为一个具体的免疫应答现象与HPS免疫逃避密切相关，可能并不像M.H.Pampusch等[34]认为的那样：巨噬细胞介导的先天免疫对于清除HPS“不重要”，相反，对于理解格拉泽病分子致病机制“十分重要”。但截至目前相关分子机制仍不清楚。

M.细胞膜；C.细胞质；N.细胞核M.Membrane；C.Cytoplasm；N.Nucleus图2 巨噬细胞替代激活的主要信号通路(人、小鼠)[30,33]Fig.2 Signalings mediating the alternative activation of macrophages

4 HPS感染过程中宿主巨噬细胞活化相关分子表达模式最新进展

为了进一步证明笔者的推测并阐述巨噬细胞活化的重要性，对HPS感染过程中宿主巨噬细胞活化相关分子表达模式做了深入分析。发现：细菌感染后M1型和M2型巨噬细胞的一系列标志基因差异表达，但以M2型为主导(图3)。脾和PAM中尽管也有M1型标志基因被上调(如FCGR2B、CCL2)，但数量较少，而且相关标志基因还被下调(IL1B、IFN-γ)。巨噬细胞激活标志基因在抗性猪(FR)和易感猪(S)之间的差异更有意思：易感猪感染后24和72 h肺中呈现与脾、PAM中类似的情况(M2型占优)，而HPS抗性猪与易感猪相比，M2型巨噬细胞明显减少，尤其在感染早期(24 h)。与脾和PAM相比，肺中差异表达标志存在一定不同，这可能与感染试验所用组织以及芯片类型有关(详见图3中参考文献)。此外，HPS感染还导致易感猪中STAT3上调表达(+1.8，72 hpi)，而抗性猪中PDK4下调表达(-2.5，24 hpi；-2.3，72 hpi)；它们均参与巨噬细胞替代激活信号(图2)，其中，STAT3为IL-10诱导的巨噬细胞替代激活所必须[40]，PDK4则是衔接PI3K和Akt(位于IL4诱导的替代激活信号下游)的重要分子[33]；PDK4在感染发病猪的脾(+7.0)和PAM(+2.2)中均上调表达，这在逻辑上与抗性猪中的情况一致。

A.脾[17]和PAM[19]，6 dpi，“*”表示基因表达较对照组差异极显著(P<0.01)；B.肺[18]，24 hpi与72 hpi；S代表HPS易感猪，C代表对照猪，FR代表HPS抗性猪；所示基因均达到显著差异水平(P<0.01)A.Spleen[17] and PAM[19]，6 dpi，“*”：Differentially expressed at the significance level of P<0.01；B.Lung[18]，24 hpi and 72 hpi；S：HPS susceptive pigs，C：control，FR：fully resistant pigs；All genes in this figure are differentially expressed at the significance level of P<0.01图3 HPS感染后巨噬细胞经典激活(M1)与替代激活(M2)标志基因的表达模式Fig.3 Gene expression patterns for classically activated macrophages(M1) and alternatively activated macrophages(M2) after HPS infection

5 ABCA1：巨噬细胞替代激活的重要调控分子

5.1 ABCA1简介

ABCA1(ATP-binding cassette transporter A1)即ATP结合盒式蛋白1，属于ATP驱动泵家族成员；该基因于HPS感染后呈显著上调表达(图3A)；最近研究发现，它不仅是巨噬细胞替代激活的典型标志，还发挥着极其重要的调节作用。L.C.Pradel等研究发现，鼠ABCA1特异性地在Ly6Clow单核细胞和M2型巨噬细胞中表达；而且ABCA1-/-小鼠腹膜巨噬细胞经IL-4(M2型诱导)和INF-γ(M1型诱导)刺激后分别影响到STAT6(↓)和STAT1(↑)的磷酸化水平[41]；在人的研究表明，ABCA1通过介导Jak2活化(酪氨酸磷酸化)从而激活STAT3、抑制巨噬细胞促炎反应(IL-1B、IL-6、TNF-α)[42]；不仅如此(正调控STAT1、3、6的磷酸化)，ABCA1还可以增强小鼠巨噬细胞中TLR4信号依赖的IL-10表达而进一步促使巨噬细胞替代激活[43]。总之，ABCA1是截至目前发现的唯一参与正调巨噬细胞3个替代激活信号(图2)的关键分子。值得指出：与正常小鼠相比，ABCA1-/-小鼠对单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes，Lm)的感染抗性明显增强[44]，暗示ABCA1是细菌(或者某些细菌)的易感/抗性基因。

5.2 HPS感染过程中猪ABCA1介导宿主免疫应答的分子调控

关于该基因在人和小鼠中的研究可能不能真实反映猪中的实际情况，但是鉴于前期发现的一系列重要线索，对于猪ABCA1的研究可能非常有意思。笔者发现，猪ABCA1基因在很多器官/组织中广泛表达，但在不同的组织类型中存在一定差异；其中，在单核/巨噬细胞含量丰富的器官中如脾、肺、肝、胸腺、淋巴结表达量很高，而在胃、皮肤、背肌等组织中表达量很低(图4)，暗示猪ABCA1基因在免疫应答中具有重要作用。HPS感染后(脾)ABCA1参与一系列免疫应答，尤其是吞噬细胞迁移、发育及其相关功能，介导凋亡、炎症反应和(免疫细胞的)活性氧族产生，此外，ABCA1还参与脂类与糖类等重要细胞代谢(图5A)；猪ABCA1被多种转录因子调节，与IL6、CFS2等细胞因子关系密切(图5B)，有意思的是：HPS感染后ABCA1与其他差异表达基因一起调节呼吸系统发育与功能(respiratory system development and function)，暗示其对于猪免疫调节的重要作用(图5C)。至今，猪ABCA1介导巨噬细胞活化的分子机制仍不清楚，深入研究将有助于揭示细菌致病机制和/或宿主保护性免疫的关键方面，目前笔者正在开展这部分工作。

图4 猪ABCA1基因在免疫相关组织中存在较高水平的表达(内参：ACTB)Fig.4 Higher abundance of porcine ABCA1 gene transcriptions in immune related tissues (Internal control：ACTB)

A.ABCA1介导的重要免疫应答与代谢功能；B.ABCA1的转录调节(不含microRNA)；C.HPS感染过程中猪ABCA1调节呼吸系统发育及相关功能，灰色加亮表示HPS感染后脾中的差异表达基因，其中ABCA1基因及其直接分子关系加粗表示。基因芯片原始数据引自GSE11787[17]，分子功能与网络利用IPA®在线分析、绘制A.Key IRs and metabolism mediated by ABCA1；B.Transcriptional regulations of ABCA1(not include microRNA)；C.Porcine ABCA1 regulates “Respiratory System Development and Function” during HPS infection，molecules that highlighted in gray are differentially expressed in porcine spleen following HPS infection，ABCA1 and its direct relationships with other molecules are presented in bold.Raw data involved in the analysis，which is performed by using IPA® software online，is cited from GSE11787[17]图5 ABCA1的功能、调控与分子网络分析Fig.5 Functions，regulations，and molecular networks of ABCA1

6 展 望

HPS感染后组织中相关差异表达基因数以千计，它们(上调/下调)必然有其特定的生物学意义并遵循一定的规律(假如排除假阳性因素)，其中宿主免疫应答规律处于核心地位，其余诸如代谢、发育、细胞凋亡、组织修复等均随着宿主的易感或抗性程度而作出对应调整。所以，在基础研究层面应首先深入理解免疫应答，重点明辨宿主的保护性免疫与细菌免疫逃避对宿主免疫系统造成的破坏。HPS感染后宿主免疫应答涉及到不同层面(先天免疫、抗原递呈、获得性免疫)的诸多内容[17-19]，它们都是非常重要的，因为免疫系统的各条“战线”只有“通力合作”才能有效对抗感染。最聪明、最经济、最有效的宿主总是能够把病原体控制在感染早期，从而保证机体正常生长发育尽可能地不受牵连，然而自然情况下面对大多数强毒力病原体感染这可能非常困难。但新技术的发展可以把这变成现实。猪分子育种科研工作者在关注“分子”之前如果首先能理解宏观意义上的“生物现象”可能是一个不错的策略。来自多个实验室的数据表明：HPS感染削弱了巨噬细胞的免疫力从而造成猪对细菌易感。鉴于HPS的致病特点以及PAM在呼吸系统感染疾病中的特殊地位，有理由相信巨噬细胞免疫在其中的关键作用。尽管可能还不够全面，但巨噬细胞某些重要调控分子/基因可能是解决问题的突破口。

正如前述，关注巨噬细胞活化并非是唯一内容，如果把它在免疫应答系统中的各种功能“串”起来可能会使我们的认识更深入、全面；此外，近年HPS毒力因子研究方面进展很大[45-47]，发现不同血清型间保守的毒力因子对于新型交叉保护疫苗的开发很有价值，反过来，探讨这一类毒力因子对宿主巨噬细胞免疫应答乃至其他免疫应答的影响对于抗病育种工作也很有意义；功能基因组、蛋白质组和免疫学诸多新技术可以帮助我们做到这些。与猪其他方面的分子育种相比，抗病育种可能会遇到更多困难和挑战(例如高投入)，不仅仅是分子层面的问题，其落脚点还在于表型；HPS感染的宿主免疫应答与临床症状评分方面目前已经有了一定积累(图6)，这些极具价值的研究为表型评价体系的建立提供了参考。国内存在很多优良抗逆性品种(尽管抗逆性与抗病不能完全等同)，有广阔的挖掘空间。因此，最佳途径是：从“比较”出发利用科学、易行的感染方案[48-49]做“big work”[15]有望获得令人振奋和信服的结果。长远来看，HPS与其他病原体混合感染的现实局面也将不得不面对。

文献来源：www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedFrom：www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed图6 HPS感染相关宿主免疫应答与临床症状评分的代表性文献发表情况Fig.6 Typical publications on host IRs and scoring of HPS infection

致谢：农业动物遗传育种与繁殖教育部重点实验室(华中农业大学)赵书红教授提供的基因芯片原始数据，美国农业部农业研究院动物寄生虫病研究室(USDA/ARS/APDL)Joan K.Lunney研究员提供IPA基因网络分析上的便利，武汉轻工大学刘玉兰教授、张晶博士、郭玲博士等在组织样本采集上提供的帮助。

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(编辑 白永平)

HaemophilusparasuisInfection：Model for the Host Immune Response and the Macrophage Activation

CHEN Hong-bo*

(HubeiCollaborativeInnovationCenterforAnimalNutritionandFeedSafty,SchoolofAnimalScienceandNutritionalEngineering，WuhanPolytechnicUniversity，Wuhan430023，China)

Haemophilusparasuis(HPS) is one of the main virulent bacteria that threating the pig industry worldwide.HPS infection typically causes serious inflammations，namely Glässer’s disease.But there are still many troubles in disease prevention and control.Though much progress has been made in the basic research fields of bacterial virulent factors and host immune responses(IR) recently，the mechanisms of host-bacillus interaction are largely unknown.As the different susceptibilities in pigs exist，genomic selection based on molecular breeding strategy will receiving increasing attention from scientists and commercial breeders.Here，some high through-out data from our and other labs are reviewed in brief and the model for the host IR is proposed.We hypothesize that the activation of macrophage during the early stage of IR may play pivotal roles in determining bacillus escape and/or host protective IRs.In addition，key molecules and pathways involved in the IR of macrophage are discussed，which we hope will be helpful for the marker identifications in objectives of molecular breeding.Still，there is much work to be done and some suggestions are proposed in the article.

pig；breeding；Haemophilusparasuis；immune response；macrophage

10.11843/j.issn.0366-6964.2015.01.001

2014-06-09

武汉市科技局应用基础研究计划项目(2013020501010178)；湖北省自然科学基金(2013CFB324)；国家自然科学基金(31301939)

陈洪波(1981-)，男，山东定陶人，讲师，博士，主要从事分子生物学与动物育种研究

*通信作者：陈洪波，E-mail：chen_hong_bo@126.com，Tel：027-83956175

S852.61

A

0366-6964(2015)01-0001-11