从有丝分裂到肿瘤形成：Plk1功能研究进展

王 哲，剧世强，芮 荣

(南京农业大学动物医学院，南京 210095)

从有丝分裂到肿瘤形成：Plk1功能研究进展

王 哲，剧世强*，芮 荣

(南京农业大学动物医学院，南京 210095)

Plk1是真核生物中高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作为Polo样激酶家族的重要成员之一，对细胞周期具有重要的调控作用。通过磷酸化不同的特异性底物，Plk1具有促进中心体成熟及纺锤体两极分配，控制有丝分裂启动，促进染色体列队，促进胞质分裂等一系列作用。新近研究表明，Plk1还与DNA损伤应答、肿瘤形成、胚胎早期发育密切相关。本文就Plk1在细胞有丝分裂中发挥的一系列调控作用，DNA损伤发生时如何参与细胞阻滞的启动与逆转，促进DNA损伤修复，Plk1的表达异常与肿瘤发生的因果关系，以及Plk1在促进胚胎早期发育的应用前景等进行综述，以供相关研究参考。

Plk1；有丝分裂；DNA损伤应答；肿瘤；胚胎早期发育

Polo基因编码的Polo样激酶(Polo-like kinases，Plks)是一类在真核生物中高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Polo样基因最早在黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)的基因组中被发现，该基因的功能突变可导致果蝇的有丝分裂异常[1]。随后，Polo基因在真核生物中的高度保守性逐渐被证实，其同源基因克隆在从酵母到人类的基因组中都有存在。目前已发现的Polo样激酶家族成员包括酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的Cdc5，爪蟾(Xenopus laevis)的plxl～plx3，以及高等脊椎动物的Plk 家族的5个成员 Plk1～Plk5。其中，以Plk1发现最早，最受关注，研究得也最为透彻。早期的研究工作阐明了Plk1是有丝分裂及胞质分裂的关键调控因子，参与细胞分裂周期中一系列进程的调控。近年来，随着新的研究方法和技术，如RNA干扰(RNA interference，RNAi)、特异性小分子抑制物(Specific small-molecule inhibitors)、基因修饰的等位基因(Genetically modified alleles)技术的应用，Plkl的作用被进一步阐明，其在DNA损伤应答、肿瘤形成等方面的作用也陆续被发现，并成为相关研究领域的新热点。本文以Plk1结构介导的功能特性为起点，系统综述了Plk1在有丝分裂、DNA损伤应答中的作用，并由此探讨其与肿瘤形成的关系。此外，有关胚胎发育的调控机制一直是生命科学领域的研究热点，如何提高胚胎的体外发育效率仍是目前相关领域的研究难点，考虑到Plk1在细胞周期调控中的作用，并结合其新近研究进展，预示Plk1很可能具有促进胚胎卵裂、提高胚胎体外发育效率的潜力，因此在本文的最后简要介绍了Plk1在胚胎早期发育领域的新进展与研究前景，以期为相关研究提供参考。

1 PBD介导的Plk1与底物的结合

所有的 Plk 激酶在结构上高度保守，其N-端具有一个保守的丝氨酸/苏氨酸激酶催化结构域，C-端具有一个或一个以上的Polo盒结构域(Polo-box domain，PBD)。人类Plk1～Plk5的结构示意图见图1。虽然结构相似，但Plk1～Plk5在细胞内的时间、空间定位存在很大的差异(图2)。这种在不同亚细胞结构定位的差异也导致哺乳动物Plk家族成员在功能上的多样性。Plk1～Plk4在细胞周期进程中发挥作用，参与中心粒的复制(Plk2和Plk4)，DNA复制(Plk3)，中心体分离和成熟(Plk1)，有丝分裂的启动(Plk1)，纺锤体的形成，染色体的分离和胞质分离(Plk1)。另一方面，Plk2和Plk5(可能也包括Plk3)还参与细胞复制以外功能的调控，如神经元分化(Plk2和Plk5)以及突触稳态(Plk2)。此外，Plk1还与DNA损伤应答(DNA damage response，DDR)以及纺锤体装配检测(Spindle assembly checkpoint，SAC)有关[2]。那么，Plks是如何实现在细胞周期的不同时间内的准确定位的呢？答案就在其PBD结构域上。研究表明，Plks的亚细胞定位是由PBD依赖的蛋白间相互作用介导的。

在Plk1的PBD(表示为PBD1)中有一段特异的磷酸肽结合区，打开了通往PBD依赖的蛋白间相互作用机制的大门。之后的晶体结构分析表明，PBD1的PB1和PB2各含有一段结构完全相同的 β6α 折叠，形成了一个“拉链样”的异源二聚体的结构，并在PB1的上游有一小段 α 螺旋Polo帽(αA)的结构帮助维持其稳定。而磷酸肽的结合位点就位于两个PB的 β 螺旋形成的浅沟里。结合的磷酸肽与两个PB上关键的氨基酸残基间都有相互作用。其中，PB1中的Trp414、Lue490与磷酸肽间的非极性作用，对于磷酸肽的识别非常关键。而PB2中的His538与Lys540则通过静电作用与磷酸肽中带负电的磷酸化苏氨酸残基互相作用[3]。

图1 人类Plk1～Plk5结构图[2]Fig.1 Structure of polo-like kinase

图2 哺乳动物 Plk1～Plk5在细胞中的时间空间分布及功能[2]Fig.2 Cellular functions of Plks in cell cycle progression

因此，通过PBD，Plk1可以“锚定”(Dock)特异性的磷酸肽结合位点。不过与Plk1结合的靶蛋白需要被预磷酸化后才能被PBD识别。预磷酸化的作用机制有两种：一种由蛋白激酶，如Cdc2/Cdk1完成。此外，在体内，Plk1也可以通过自磷酸化作用创造出自己的结合位点[4-5]。这种预磷酸化作用以及Plk1锚定搭档的分布对Plk1活性的时间以及空间上的控制非常重要。

因此，通过PBD与特异性磷酸肽底物的结合，Plk1的N端激酶催化结构域便可以定位至特定的亚细胞位点中。之后，通过对不同底物特定的丝氨酸或苏氨酸位点的磷酸化作用，在细胞活动中发挥各种不同的作用。目前，通过生物信息学分析，在真核生物细胞中，已有成千上万种Plk1的作用底物和磷酸结合蛋白被预测出来，他们大多与有丝分裂紧密相关[6]。这些发现对于进一步阐明Plk1的功能和作用机制将有很大的帮助。

2 Plk1与有丝分裂

Plk1的表达具有细胞周期依赖性，在G1期和S期，Plk1的活性很低，在G2后期其表达开始增加，在有丝分裂期(M期)表达量达到最高峰，在有丝分裂结束时含量下降，然后在G0期继续保持低含量，如此循环往复[7]。通过PBD介导的定位作用，Plk1在有丝分裂的进程中有序地在各亚细胞结构中迁移。在间期中，Plk1结合在复制前复合体上；在前期，其定位在中心体中；在前中期和中期在染色体着丝点上富集；在后期被募集到细胞中心的纺锤体上；最终在末期和胞质分裂重分配至中间体上[8]。Plk1是有丝分裂和胞质分裂中的关键调控因子，在细胞周期的不同时期发挥着各种重要的作用。

2.1 Plk1促进中心体的成熟以及纺锤体的两极分配

中心体的成熟需要前期γ-微管蛋白环状复合体(γ-tubulin ring complexes，γ-TuRC)将新的微管集结至中心体上。在间期，中心体和Plk1的一种底物结合形成Ninein-like protein (NLP)，起到募集γ-TuRC和刺激微管集结的作用。之后Plk1会将NLP的Ser237和Ser1463磷酸化，这样在M期NLP将从中心体上解离，这可能有助于间期向M期的转化[9]。

Plk1的另一个底物Kizuna对有丝分裂中中心体结构的维持起到重要作用。N.Oshimori等研究发现，去除Kizuna或阻止Plk1对其的磷酸化会导致前中期中心体周围的物质的破碎和从中心体上的解离，最终导致纺锤体的多极化[10]。

2.2 Plk1控制有丝分裂的启动

Plk1最重要的功能之一就是通过控制Cyclin B1/Cdk1复合物的活性推动G2/M期的转化。即Plk1是有丝分裂启动的关键调控因子。

Cdk1(Cyclin-dependent kinase 1)也叫Cdc2(Cell division cycle protein 2 homolog)也是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它与细胞周期蛋白B1(CyclinB1)形成复合物后可以磷酸化多种底物，以推动有丝分裂的进程。因此，Cdk1是有丝分裂进程中重要的促进因子。它受到一系列精密调控网络的调控，以防止其在DNA复制完成前被过早激活，否则基因组的完整性将会遭到破坏。在G2期，Wee1和Myt1激酶会分别抑制磷酸化Cdk1的Thr14和Tyr15，以确保Cyclin B1/Cdk1复合物保持在失活状态。当有丝分裂启动时，Plk1一方面磷酸化激活正向调控因子Cdc25，另一方面抑制磷酸化负向调控因子Wee1和Myt1，从而激活Cyclin B1/Cdk1复合物，由此促进有丝分裂的启动[8]。

在间期，Plk1的PBD与激酶催化结构域相互作用，通过这种独特的构象调节，抑制其激酶活性。而Plk1的激活需要其激酶结构域T环(T-loop)上的Thr210被上游激酶Aurora A磷酸化。磷酸化后PBD便开始与磷酸化底物结合，激酶结构域得以脱离，从而发挥催化作用[11]。与Plk1表达量的变化类似，细胞中Aurora A 的水平在G2期增加，在M期的早期达到最大值[12]。不过，Aurora A必须与其共作用因子Bora结合后才能发挥作用。研究表明，在G2期，Bora先与Plk1形成复合物，起到一个脚手架的作用，导致Plk1空间结构发生改变，使得Aurora A能够进入Plk1激酶结构域的T环上，磷酸化Thr210，从而全面激活Plk1的活性[13-15]。因此，Aurora A-Bora-Plk1通路控制了Cdk1的激活，从而控制了有丝分裂的启动。

研究表明，细胞中Bora水平在G2期达到峰值，在进入M期前迅速下降，Plk1在有丝分裂期的活性是怎么维持的？最近，B.Wytse等[16]的研究发现，一旦Plk1被激活后，极少量的Bora和Aurora A 就足以维持Plk1的活性。因此Bora-Aurora-A复合物在有丝分裂中仍是Plk1主要的激活因子。虽然Bora与Plk1间相互作用的机制尚不清楚，但其很可能是由Cdk1依赖性的Bora的磷酸化启动的[17]。这表明Cdk1的活性需要Plk1在G2期的激活启动，而Plk1的激活反过来也需要Cdk1的作用。这种相互依赖、相互牵制的双向调节方式在细胞周期转变中很有必要，确保了细胞周期的不可逆性[18]。

2.3 Plk1促进染色体列队

在中期，Plk1被多种蛋白募集到着丝粒-动粒复合体(Kinetochores/centromeres)上发挥作用。这些蛋白：Polo盒反应蛋白1(Polo-box interacting protein 1，PBIP1)、着丝粒内被蛋白(Inner centromere protein，INCENP)、纺锤体检测点(Spindle checkpoint)的组成之一BubR1，以及有丝分裂检测激酶Bub1等[8]。Plk1通过与这些因子的相互作用，促进染色体列队(Chromosome alignment)。

2.4 Plk1促进有丝分裂的退出

在M期末期，一系列有丝分裂事件都已完成。此时，两个姐妹染色单体已经分离至两个子细胞中，只差最后一步胞质分离，有丝分裂即可完成。此时，Plk1也将发挥其在有丝分裂中最后一个作用，通过调控APC/C的活性，促进有丝分裂的退出。

有丝分裂的完成需要一系列调控因子，如Cyclin B1和Securin被降解，之后细胞将转入稳定的G1期[19]。这些调控因子的降解需要E3泛素连接酶-APC/C (Anaphase-promoting complex or cyclosome)的作用。APC/C首先被Cdc20激活，形成的APC/CCdc20复合物可以靶向标记含有D盒(Destruction box，D box)的蛋白，如Securin，也可以导致Cyclin B1及其相关的Cdk1的降解，从而启动有丝分裂的退出。之后Cdc20会被降解，然后被Cdh1取代，这样可以扩大降解底物的范围。Emi1是M期细胞中APC/P主要的抑制因子。在M期末期，Emi1首先被Cdk1/Cyclin B1预磷酸化，之后便可被Plk1磷酸化。被Plk1磷酸化后，大量的Emi1便会与Skp1-Cullin-F-boxβ-TRCP(SCFβ-TRCP)泛素连接酶复合体结合，之后被降解，从而解除对APC/C的抑制。

此外，Plk1还可以通过间接靶定Cdc20，从而抑制APC/C的活性，激活纺锤体监测点信号通路，以确保APC/C的活性不被过早激活[8，20-21]。

在胞质分裂中，Plk1还控制着分裂沟(Cleavage furrow)的形成。此时，在其底物Prc1的作用下，Plk1被募集到纺锤体的中间体上，通过其磷酸化作用激活下游信号通路，并启动胞质分裂[22]。

3 Plk1与DNA损伤应答

细胞时刻处于各种内源性和外源性不利因素的威胁中，代谢通路中的副产物、应激、紫外线、有基因毒性的毒物等都有可能造成DNA损伤。一旦DNA损伤发生，细胞将失去其正常功能，并可能发生癌变。为了应对这种威胁，细胞进化出了一套精密复杂而又高度保守的损伤修复机制。

DNA双链断裂(Double strand break，DSB)是由辐射等氧化应激所致的最常见的DNA损伤，也是DNA损伤中最严重的一种。当DSB发生时，细胞可以采取两种不同的修复机制。第一种是非同源末端连接途径(Non-homologous end-joining，NHEJ)。当采取此种修复方式时，DNA双链的两个断端会直接被重新连接起来，其修复机制简单又不依赖DNA模板，可以发生在细胞周期的任一阶段。然而，它也可能错误地将不对称的DNA两个断端连接起来，从而导致基因错误或破坏原本序列的完整性[23]。当采取NHEJ修复DSB时，首先需要两个感应蛋白Ku70和Ku80识别DNA损伤位点。之后，活化的Ku蛋白会将DNA蛋白激酶(DNA-protein kinase，DNA-PK)募集至DNA损伤位点。接着，DNA-PK磷酸化其效应蛋白，特别是DNA连接酶IV-XRCC4-XLF复合体，将断裂DNA的两个断端连接起来[24]。

另一种DNA损伤应答机制是同源重组(Homologous recombination，HR)，其仅在S期和G2期发挥作用，却是正常细胞应对DSB的主要修复机制。与NHEJ不同，HR修复途径具有DNA模板依赖性[25]。DSB发生时，数种细胞周期监测点蛋白会识别并聚集至DNA双链断端，激活磷酸肌醇-3激酶样激酶 (Phosphinositidelike 3- kinase-telan- kinase，PIKK)家族的激酶，主要是共济失调-毛细血管扩张症突变(Ataxia-telangiectasia mutated，ATM)蛋白和ATM和Rad3相关蛋白(ATM and Rad3-related protein，ATR)。ATM和ATR将DNA损伤信号传导到下游靶蛋白，包括检测点激酶(Checkpoint kinase，Ch)1和2等，启动应激系统，产生细胞周期阻滞，从而完成DNA修复或启动细胞凋亡程序[26-28]。

3.1 G2期Plk1与DNA损伤应答

如前文所述，在有丝分裂启动时，Bora先与Plk1结合，打开其空间结构，使得Aurora A能够进入Plk1激酶结构域的T环上，磷酸化Thr210，从而全面激活Plk1的活性。当G2期的细胞DNA发生损伤时，G2/M监测点发挥作用，使得Plk1失活，细胞被阻滞在G2期[1]。具体的作用机制：ATM/ATR会直接磷酸化Bora的Thr501，磷酸化后的Bora会被E3泛素化连接酶SCF-β-TRCP识别并降解[26]。一旦Bora被降解，Plk1就无法被激活，也无法激活Cyclin B1/Cdk1复合物，细胞周期被阻滞在G2期。此外，当DNA损伤发生时，ATM/ATR激活Ch1/Ch2。Ch1和Ch2通过阻止Cdc25抑制性磷酸化位点的去磷酸化而使Cdc25失去催化活性，使其失去活化Cyclin B1/Cdk1复合物的能力，导致细胞周期的阻滞[29]。

当DNA损伤修复完成后，细胞周期的阻滞需要被解除，细胞继续进入有丝分裂期。研究表明，Plk1是控制这一过程的关键[30]。当DNA损伤修复完成后，Plk1重新被激活。Plk1再激活Cdc25，重新启动有丝分裂[29]。此外，在进行DNA损伤修复时，ATR激活后，会磷酸化激活Ch1，在此磷酸化过程中需要一个协调蛋白(Adaptor protein)Claspin将ATR与Ch1连接起来[31]。当Plk1被激活后，它会将Claspin磷酸化，使其成为SCFβ-TRCP的靶蛋白，导致其泛素化之后被蛋白酶降解。

因此ATR无法激活Ch1，检测点机制终止，细胞重新进入有丝分裂期[32]。Plk1介导的Claspin的降解对逆转DNA损伤造成的监测点细胞阻滞是必须的[30]。

Plk1不仅可以逆转DNA损伤导致的细胞阻滞，还可以促进DNA修复。当采取HR修复机制时，Plk1磷酸化感应蛋白Rad51(Radiation sensitive 51 homolog 1，)的Ser14，导致其Thr15被CK(Casein kinase)2进一步磷酸化。双重磷酸化促使Rad51在损伤位点聚集，并通过增加与Nbs1的相互作用，辅助HR修复。尽管在G2期DNA损伤应答期间，Plk1的活力是被抑制的，但在修复启动的过程中需要Plk1的辅助。因此，这提示损伤应答期细胞中仍有少量的有活性的Plk1存留，具体的作用机制有待进一步研究[33]。

3.2 M期Plk1与DNA损伤应答

尽管与间期相比，M期持续的时间极短，但这并不影响其在有丝分裂中的重要地位。因为在S期完成复制的染色体，此时要将携带的遗传信息分配至两个子细胞中。在有丝分裂期的任一时期发生DNA损伤都可能启动检测点，导致有丝分裂阻滞。在正常情况下，Plk1的活性在M期达到高峰。但当DNA损伤发生在M期时，ATM-Ch1-PP(Protein phosphatase)2A途径会通过pThr210去磷酸化下调Plk1的活性，导致有丝分裂阻滞，从而进行损伤修复[1]。严重的DNA损伤会导致包括Plk1在内的一系列激酶的失活，使得细胞跳过有丝分裂后期过程及胞质分裂，并发生核内复制(Endoreplication)，产生8n DNA细胞，最终通过细胞凋亡的方式被清除[34]。

3.3 Plk1与p53在DNA损伤应答中的相互作用

肿瘤抑制因子p53是DNA损伤检测点的重要调控因子。当DNA损伤发生时，ATM/ATR-Ch1/Ch2磷酸化Ser15和Ser20，激活p53。活化的p53通过调节下游蛋白p21/waf1等启动检测点，导致细胞周期阻滞，并启动DNA修复机制，使损伤的DNA得以修复。当DNA损伤过度不能被修复时，p53会诱导细胞凋亡。p53功能异常可能导致肿瘤的形成[35]。在DNA损伤发生时，p53与Plk1相互拮抗，共同作用，以保证损伤的细胞及时修复，被修复细胞的继续分化以及损伤过度，无法修复细胞的凋亡。

DNA损伤发生后，除了通过ATM/ATR途径抑制Plk1的活性，p53还可以在转录水平上抑制Plk1的表达。通过定位至Plk1的启动子上并与促进Plk1转录水平的E2F1结合形成p52-E2F1-Plk1启动子DNA复合体，p53可以抑制Plk1基因的转录[36]。此外，p53还可以通过p21/waf1靶定Plk1启动子上的CDE/CHR序列，或抑制转录因子Fox (Forhead box protein)M1的活性(FoxM1可以拮抗p53对Plk1的抑制作用)间接抑制Plk1的活性[37-38]。因此，p53对Plk1的抑制作用促进了细胞周期阻滞，以进行DNA损伤修复，防止异常子代细胞的产生。

损伤修复完成后，Plk1被重新激活，Plk1可以通过若干机制抑制p53的活性，促使监测点机制终止，有丝分裂过程重新恢复。首先，Plk1可以直接与p53的序列特异性DNA结合域(Sequence specific DNA binding domain)作用，抑制其活性[39]。第二，Mdm2(Murine double minute 2)是p53的一个重要负向调节因子，它可以促使蛋白酶对p53的降解[40]。Plk1能够磷酸化Mdm2的Ser260从而促进Mdm2对p53的降解作用[40]。第三，Topors(Topoisomerase 1 binding protein)具有泛素和SUMO(Small ubiquitin modifier)-1 E3连接酶的活性，Plk1可以磷酸化Topors的Ser718，从而减少p53的SUMO化修饰，增加其泛素化修饰，从而促进p53的降解[41]。此外，Plk1还可以通过磷酸化GTSE(G2 and S phase expressed protein)1的Ser435促使其转运至细胞核。GTSE1进入细胞核后即与p53结合，并将其转运出细胞核，从而有效阻止p53的功能，并促进细胞周期阻滞的恢复[42]。

4 Plk1与肿瘤

新近研究发现，在多种人类肿瘤中都观测到了Plk1的过量表达，包括乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳头腺癌等[43]，并且，Plk1的表达与不良预后密切相关，因而可以作为癌症进程的一个指标[44]。将Plk1作为肿瘤基因治疗的靶点近年来广受关注。研究表明，使用SiRNA和小分子抑制剂阻断Plk1的表达或抑制其激酶活性，可以有效抑制肿瘤细胞增殖[45]。Plk1抑制剂作为抗癌药物的研发尽管已取得很大进展，但仍存在一些问题有待进一步研究，尚没有可以成功投入临床应用的药物出现。不过各Plk1的小分子抑制剂均表现出了高效低毒性，具有良好的靶向抗肿瘤应用前景[11]。

另一方面，关于Plk1在肿瘤发生中的作用仍存在争议。因为Plk1只在增殖的细胞中表达，所以Plk1在肿瘤细胞中的过量表达可能只是肿瘤细胞大量增殖的结果，而不是肿瘤的成因。尽管Plk1在很大程度上被认为是促进细胞增殖和癌变的癌基因，也有文献报道Plk1可能具有抑制细胞增殖的作用。B.Choi等研究表明，Plk1在体内特异性磷酸化同源性磷酸酶-张力蛋白(Phosphatase and tensin homolog，PTEN)的Ser380，使得PTEN的稳定性增强，并促进其与染色体的结合，而PTEN是一个肿瘤抑制因子[45]。此外，Plk1在肿瘤细胞系HepG2，A431、MKN74以及A549的突变也被报道，提示该突变可能利于肿瘤细胞的表型转化[46]。并且，有研究表明小鼠体内Plk1单倍剂量不足会促进肿瘤的发生[47]。因此，Plk1的生物学功能可能远比人们之前认识的要复杂。

5 Plk1与胚胎早期发育

尽管大量研究工作集中于Plk1在细胞周期调控中的作用，Plk1在胚胎早期发育中的作用却鲜有报道。受精卵早期发育机制的研究，尤其是1-细胞期向2-细胞期转换，即G2/M期转换机制的研究一直是国际研究领域的难点和热点之一。 L.Y.Lu等利用Plk1基因敲除小鼠对Plk1在小鼠受精卵早期发育中的作用进行研究，结果表明，Plk1-/-小鼠胚胎在8-细胞期之后就会死亡，表明Plk1对小鼠胚胎的早期发育是必须的[47]。张哲使用Plkl shRNA和Plkl的特异性抑制剂scytomenin抑制Plkl的生物学功能的方法也证明了这一点[48]。K.Jeong等以斑马鱼为对象进行试验，发现Plk1缺失会导致斑马鱼胚胎有丝分裂阻滞，并在受精后第6天死亡[49]。由此可见，Plk1是胚胎早期发育所必须的。这提示Plk1或许有促进胚胎卵裂、提高胚胎早期发育的潜力。

6 结 语

关于Plk1在细胞周期调控中作用的研究取得了一系列重大的突破，这些研究成果使人们对Plk1在一系列细胞周期事件中的作用机制有了更深刻的理解。与此同时，Plk1在肿瘤发生和治疗相关领域的研究已成为了Plk1功能研究的新热点。考虑到Plk1促进胚胎卵裂的潜力，可以预见，随着Plk1的作用机制及其调控网络的进一步阐明，Plk1将在胚胎早期发育领域显示出更广阔的应用前景，这或许也是未来Plk1功能研究的一个新方向。

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(编辑 郭云雁)

From Mitosis to Carcinogenesis，the Research Progress on Plk1’s Function

WANG Zhe，JU Shi-qiang*，RUI Rong

(CollegeofVeterinaryMedicine，NanjingAgriculturalUniversity，Nanjing210095，China)

Polo-like kinase 1 (Plk1)，a well-characterized member of serine/threonine kinases Plk family，is highly conserved among eukaryotes.Plk1 has important regulatory role in cell cycles.It mediates a variety of cell cycle events，including centrosome maturation，bipolar spindle formation，mitosis entry，chromatin lining and cytokinesis by phosphorylation of different specific substrates.Recent studies suggest that Plk1，beyond its traditional function in mitosis，is also well involved in the DNA damage response，carcinogenesis and early embryonic development.In this review，the roles of Plk1 in mitosis，DNA damage response，carcinogenesis and early embryonic development will be focused，which will provide a reference for related studies.

Plk1；mitosis；DNA damage response；tumor；early embryonic development

10.11843/j.issn.0366-6964.2015.05.001

2014-06-25

国家自然科学基金(31201967)；江苏省自然科学基金(BK2012369)；教育部博士点基金(20120097120007；20130097110020)

王 哲(1993-)，女，安徽滁州人，本科，主要从事动物健康方面的研究，E-mail：17110101@njau.edu.cn

*通信作者：剧世强，副教授，主要从事动物生殖生物学方面的研究，E-mail：jusq@njau.edu.cn

S857

A

0366-6964(2015)05-0681-08