小剂量沙利度胺维持治疗对多发性骨髓瘤患者血清相关指标的影响

杨志峰，李 焱，刘晓燕，聂海英

（河北省邯郸市第一医院，河北 邯郸 056002）

小剂量沙利度胺维持治疗对多发性骨髓瘤患者血清相关指标的影响

杨志峰，李 焱，刘晓燕，聂海英

（河北省邯郸市第一医院，河北 邯郸 056002）

目的 观察小剂量沙利度胺（LD－T）维持治疗多发性骨髓瘤（MM）的疗效及对血清相关指标的影响。方法 选择90例MM患者，采用随机数字表法分为两组。对照组（43例）采用标准化剂量的VAD方案治疗，观察组（47例）在对照组基础上联合LD－T维持治疗，3个疗程后比较两组疗效及血清相关指标的变化。结果 观察组治疗有效率为85.11%，明显高于对照组的67.44%（P＜0.05）。观察组治疗后血清M蛋白、血清血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素－6（IL－6）水平、骨髓浆细胞比例下降幅度明显高于对照组（P＜0.05），血红蛋白治疗后升高幅度高于对照组（P＜0.05）。两组不良反应比较，无显著性差异。结论 LD－T维持治疗MM疗效显著，毒副作用小，可显著降低血清VEGF及IL－6水平，是治疗MM的优选方案。

小剂量；血清指标；沙利度胺；药品不良反应；多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是以单克隆浆细胞恶性增生为特征的血液系统肿瘤。其发病年龄多为中老年人群，患者免疫力差、对化学治疗（简称化疗）的耐受能力低，传统化疗方案存在不良反应大、缓解效率低、复发率高等缺陷，尤其多次化疗患者，骨髓瘤细胞多产生多重药耐性，导致化疗失败［1］。沙利度胺自1999年应用以来，进一步提高了MM的疗效，无论作为初治方案还是用于难治性、复发性患者的二线治疗均有显著疗效，且不良反应较小［2］。但近年来文献报道，其临床使用剂量多达400～600 mg／d，更有甚者高达800 mg／d，国内亦有报道因大剂量使用而增加不良反应、患者不能耐受的情况［3］。为此，笔者采用小剂量沙利度胺（LD－T）维持治疗MM，疗效好，安全性高，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2010年1月至2014年4月初始治疗的90例MM患者，诊断均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013年修订）》［4］。采用随机数字表法将所有患者分为对照组43例和观察组47例。对照组中，男23例，女20例；年龄62～76岁，平均（67.35± 3.47）岁；M蛋白分型为IgG型23例，轻链型6例，IgA型10例，无分泌型1例；临床分期为Ⅱa期5例，Ⅱb期7例，Ⅲa期22例，Ⅲb期6例。观察组中，男25例，女22例；年龄63～73岁，平均（66.86±3.46）岁；M蛋白分型为IgG型22例，轻链型8例，IgA型13例，无分泌型4例；临床分期为Ⅱa期6例，Ⅱb期8例，Ⅲa期23例，Ⅲb期7例。两组患者年龄、性别、M蛋白分型、病程、临床分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。1.2 治疗方法

对照组采用标准化剂量的VAD方案治疗，第1～4天，予以0.4 mg／d的长春新碱（VCR）＋10 mg／d的阿霉素（ADM）静脉滴注；在第1～4天、第9～12天、第17～20天采用40 mg／d地塞米松（DSMS）口服治疗。观察组在上述基础上加用小剂量的沙度利胺片（常州制药厂有限公司，国药准字 H32026129，批号为13080631，规格为每片25 mg）维持治疗，起始剂量为50 mg／d，每周进行剂量调整，递增50 mg，直至160～200 mg／d，连续治疗3～6个月。两组均以1周为1个疗程，3个疗程后评价其疗效。

1.3 观察指标与疗效判定标准

于治疗前及治疗3个疗程后检测患者血常规、肝肾功、血清血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素－6（IL－6）水平、血沉、骨髓浆细胞比例及C反应蛋白。血清VEGF及IL－6水平检测采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法。每天详细询问并记录患者用药后的不良反应。根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013年修订）》［4］进行疗效判定，分为部分缓解、进步、无效，部分缓解＋进步＝总有效。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表1和表2。观察组出现嗜睡8例、头晕4例、呕吐18例、便秘6例、水肿10例，均出现四肢末端感觉异常，但无1例发生深静脉血栓。对照组出现呕吐16例、血细胞减少6例、末梢神经病变7例、便秘5例、水肿9例。观察组不良反应发生率高于对照组，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者临床疗效比较［例（%）］

表2 两组患者治疗前后血清相关指标变化（±s）

表2 两组患者治疗前后血清相关指标变化（±s）

组别观察组（n＝47）对照组（n＝43）时间治疗前治疗后治疗前治疗后血清M蛋白（g／L）55.96±12.14 16.48±9.86*53.93±12.15 27.33±11.94 VEGF（pg／mL）677.47±126.63 251.58±124.68*675.41±123.49 377.28±122.49骨髓浆细胞比例（%）57.39±12.09 4.43±3.58*56.33±13.01 10.02±3.63 IL－6（pg／mL）22.19±3.21 16.29±3.05*22.11±3.55 18.57±3.93 Hb（g／L）75.71±14.19 97.09±13.01*73.72±15.21 86.69±12.05

3 讨论

自1999年Singhal等对单用沙度利胺治疗难治性MM进行了首次报道以来，沙度利胺治疗MM的疗效优势近年来己得到国内外的广泛认同［5］。目前，对于沙度利胺的作用机制尚不十分明确。国内外学者对其进行了深入研究［6］，普遍认同的观点有：抑制基础纤维母细胞－2（BFGF－2）及VEGF的活性可有效抑制骨髓瘤血管新生；对骨髓瘤细胞或是其基质细胞（BMSCs）黏附产生抑制作用，改变肿瘤细胞的生长、繁殖以及耐药性；对IL－6、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、IL－1β等具有促骨髓瘤细胞生长、生存的细胞因子的分泌及生物活性具有抑制作用；对骨髓瘤细胞或其基质细胞产生直接的抑制作用，抑制瘤体生长；有利于骨髓瘤细胞凋亡。免疫调节以及抑制新生血管被认为是沙度利胺的主要抗肿瘤作用机制，还有待进一步研究。本研究中观察组采用小剂量沙度利胺维持联合VAD化疗方案治疗MM，总有效率明显高于单纯采用VAD化疗方案的对照组（P＜0.05），且观察组治疗后血清M蛋白、骨髓浆细胞比例下降幅度明显高于对照组（P＜0.05），血红蛋白治疗后升高幅度高于对照组（P＜0.05），说明小剂量沙度利胺维持治疗能够逆转骨髓瘤细胞耐药。

MM的发生与以IL－6为中心的细胞因子失衡及骨髓微环境改变等因素有关［7］。IL－6具有促MM瘤细胞生长，抗凋亡的作用，同时又能增加MM瘤细胞分泌VEGF。MM瘤细胞与BMSCs的黏附亦能使VEGF及IL－6的分泌显著增加。李迎春等［8］研究发现，外源性VEGF反过来又可诱导BMSCs分泌IL－6，而外源性IL－6又可刺激MM瘤细胞和BMSCs分泌VEGF，两者分别以自或旁分泌形式互相刺激而扩大各自生物学效应，逐渐产生恶性循环。本研究中观察组治疗后血清VEGF及IL－6水平下降幅度明显高于对照组（P＜0.05），提示小剂量沙度利胺能通过减少患者VEGF，IL－6水平而发挥抑制肿瘤的作用。便秘、嗜睡及深静脉血栓是沙度利胺的主要不良反应，且随着使用剂量的增加不良反应加重。本研究中采用小剂量沙度利胺维持治疗MM，主要出现便秘、嗜睡等不良反应，患者均可耐受，未出现深静脉血栓患者，亦无严重骨髓抑制，因此安全性高，不良反应轻微。

综上所述，小剂量沙度利胺维持治疗MM的疗效显著，不良反应小，可显著降低血清VEGF及IL－6水平，是治疗MM的优选方案。

［1］裴 蕾，李江涛，刘 辉，等.改良培养法对提高老年多发性骨髓瘤患者染色体异常克隆检出率的研究［J］.中华老年医学杂志，2013，32（12）：1 312－1 315.

［2］黄红铭，王信峰，刘新新，等.下调TRAF6基因表达对多发性骨髓瘤细胞增殖的影响及其机制研究［J］.中华血液学杂志，2013，34（11）：941－945.

［3］宋 斌，陈 雁.低剂量沙利度胺联合化疗方案治疗老年多发性骨髓瘤28例［J］.重庆医学，2014，43（3）：341－343.

［4］中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会，中国多发性骨髓瘤工作组等.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013年修订）［J］.中华内科杂志，2013，52（9）：791－795.

［5］张慧琪.沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效评价和安全性分析［J］.中国药业，2013，22（6）：34－35.

［6］张 伟，董 理.MDR1基因＋3435C／T基因型单核苷酸多态性对硼替佐咪治疗的多发性骨髓瘤预后的影响［J］.中国实验诊断学，2013，17（7）：1 267－1 269.

［7］惠 双，王 博，王 媛，等.沙利度胺联合VAD治疗老年多发性骨髓瘤患者的临床疗效及不良反应探讨［J］.中国生化药物杂志，2014，35（2）：90－91，94.

［8］李迎春，张 嵘，王慧涵，等.沙利度胺联合环磷酰胺和地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤［J］.中国医科大学学报，2013，42（6）：564－566.

Influence of Low Dose Thalidomide Maintenance Treatment on Curative Effect and Serum Related Indexes in Multiple Myeloma

Yang Zhifeng，Li Yan，Liu Xiaoyan，Nie Haiying
（Handan Municipal First Hospital，Handan，Hebei，China 056002）

ObjectiveTo observe the effect of low dose thalidomide（LD-T）in the maintenance treatment of multiple myeloma（MM）and it′s influence of serum related indexes.Methods90 patients with MM were randomly divided into the control group（n＝43，by adopting the standardized dose of VAD scheme）and the observation group（n＝47，combining with the LD-T maintenance therapy on the basis of the control group）.The effects and the changes of serum related indexes after 3 courses of treatment were compared between the two groups.ResultsThe effective rate in the observation group was 85.11%，which was significantly higher than 67.44% in the control group（P＜0.05）.The decrease amplitude of serum M protein，VEGF and IL-6 levels，and plasma cells in bone marrow after treatment were significantly higher than that of the control group（P＜0.05）；the elevation amplitude of hemoglobin after treatment was significantly higher than that in the control group（P＜0.05）.The adverse reactions had no statistically significant difference between the two groups.ConclusionThe LD-T maintenance treatment has significant efficacy and small toxic and side effects in the treatment of MM，which can significantly decrease the serum VEGF and IL-6 levels and is the preferred treatment regimen for MM.

small dose；serum index；thalidomide；ADR；multiple myeloma

R969.4；R979.1

A

1006－4931（2015）02－0025－02

杨志峰（1977－），男，河北邯郸人，大学本科，主治医师，主要从事临床血液内科工作，（电子信箱）1723306925＠qq.com。

2014－05－29）