胃癌患者5－氟尿嘧啶用药安全性Meta分析*

郭佳栋，冯变玲，张雪梅，杨世民，董卫华，吴 谦

（1.西安交通大学医学部药学院，陕西 西安 710061； 2.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061；

3.西安交通大学医学部公共卫生学院，陕西 西安 710061）

胃癌患者5－氟尿嘧啶用药安全性Meta分析*

郭佳栋1，冯变玲1，张雪梅1，杨世民1，董卫华2，吴 谦3

（1.西安交通大学医学部药学院，陕西 西安 710061； 2.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061；

3.西安交通大学医学部公共卫生学院，陕西 西安 710061）

目的 系统评价胃癌患者使用5－氟尿嘧啶（5－FU）的安全性，为临床合理用药提供参考。方法 检索国内外发表的关于5－FU治疗胃癌随机对照试验的中英文文献，制订文献纳入及排除标准，对纳入文献进行统计和分析。结果 共检索文献794篇，最终纳入11篇。纳入研究经统计、分析得出，5－FU与双药联用比较，血小板减少、腹泻发生率显著低于对照组，口腔黏膜炎发生率显著高于对照组；与三药联用比较，白细胞和血小板减少发生率显著低于对照组。漏斗图显示，纳入研究的发表偏倚较小。结论 5－FU作为常用的胃癌化学治疗药物，安全性较好。

Meta分析；胃癌；5－氟尿嘧啶；药品安全性；随机对照试验

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤［1］。2008年，大约100万新增病例被诊断为胃癌，其中74%分布在亚洲（中国占47%），约2／3的胃癌患者首次诊断为进展期胃癌［2］。5－氟尿嘧啶（5－FU）于20世纪60年代开始应用于胃癌化学治疗（简称化疗）［3－4］，2013年在癌症综合治疗中心联盟（NCCA）胃癌临床实践指南中，被评价为胃癌化疗首选药物，临床应用广泛。作为胃癌化疗的最常用药物，其药品的安全性及不良反应的发生情况值得进一步研究。本研究中旨在探讨5－FU治疗胃癌的安全性，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

应用计算机检索中文科技期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库、EMbase，PubMed，OVID，Cochrane Library等数据库，收集5－FU治疗胃癌的随机对照试验（RCT），检索1980年1月至2014年5月的文献，检索策略遵循Cochrane系统评价手册5.1.0。中文检索关键词包括胃癌、随机对照试验、5－氟尿嘧啶等，英文检索关键词包括 Gastric Carcinoma，fluorouracil，Randomized Controlled Trial（RCT）等。

1.2 文献纳入标准和文献筛选

纳入研究为随机对照试验。研究对象年龄不低于18岁，且确诊为胃癌；试验组（T组）为5－FU单药治疗，对照组采用空白对照或常规化疗（C1或C2组），剂量、疗程不限；排除非随机对照试验的研究。根据预先制订的纳入与排除标准筛选文献，对符合纳入标准的文献进行资料提取，所有步骤由2位评价员独立进行，并交叉核对。

1.3 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。当各研究结果间具有同质性（P＞0.1，I2＜50%）时，采用固定效应模型进行分析；当各研究结果间存在异质性（P≤0.1，I2≥50%）时，则采用随机效应模型进行分析，并分析其异质性来源，必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。用优势比（OR）分析毒副作用发生率。合并效应量检验的显著性水平（α）为0.05，异质性检验显著性水平为0.1。总体和各亚组估计值以点估计值和95%置信区间（95%CI）表示。按世界卫生组织（WHO）抗癌毒副反应分度评价，选择药品3／4级药品毒性数据作为研究指标。以RevMan 5.3软件生成漏斗图，反映发表偏倚，参照 Cochrane Handbook 5.1.0推荐的质量评价工具对纳入研究的方法学质量进行评价。

1.4 纳入研究方法学质量评价

参照Cochrane Handbook 5.1.0推荐的质量评价工具对纳入研究的方法学进行质量评价，而后交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三方裁定。评价偏倚风险工具由两部分工具、6个特殊域组成，6个特殊城分别为序列产生（sequence generation）、分配隐藏（allocation concealment）、盲法（blinding）、不完全结局数据（incomplete outcome data）、选择性结局报告（selective outcome reporting）与其他主题（other issues）。判断结果分为低风险偏倚、高风险偏倚、不清楚或不知道偏倚风险3个结局指标。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据系统综述与荟萃分析优先报告条目（Prisma）推荐文献筛选流程，初检出794篇文献，经逐层筛选后，最终纳入11篇文献［5－15］。文献筛选流程及结果见图1。

图1 Prisma文献筛选流程图及结果

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

各个纳入研究的基本特征见表1。在纳入的11个研究中，胃癌分期全部为进展期；患者平均年龄51～65岁。纳入研究的方法学偏倚风险评价结果见图2。通过RevMan 5.3软件产生偏倚风险比例图，结果显示，序列产生和不完全结局数据偏倚风险比例很低，分配隐藏、选择性结局报告和其他主题偏倚风险比例较低，盲法偏倚风险比例较高，尤其是结局评估盲法偏倚比例最高。

图2 纳入研究偏倚风险比例图

从总体上讲，纳入研究均为随机对照试验，证据性较好；大部分研究都说明随机产生方法和详细的患者纳入和排除原则，随机化较为科学；文章发表相关利益方少，研究的中立性较好。

2.3 Meta分析

白细胞减少（3／4级）：有9个RCT（见图3）报道，按照化疗方案分成3个亚组，各个研究之间异质性较小（Chi2＝9.24，P＝0.32＞0.1，I2＝13%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果5－FU与单药（P＝0.49＞0.05）、双药联用（P＝0.92＞0.05）比较，在95%置信水平下无显著性统计学差异；与三药联用（P＝0.006＜0.05）比较，5－FU致白细胞减少的发生率显著低于对照组。筛除重复的试验组数据后计算得出，5－FU致白细胞减少（3／4级）发生率为1.86%。

表1 纳入研究的基本特征

血红蛋白减少（3／4级）：有7个RCT（见图4）报道，各个研究间异质性较小（Chi2＝4.91，P＝0.56＞0.1，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果5－FU与单药（P＝0.46＞0.05）、双药（P＝0.34＞0.05）和三药联用（P＝0.85＞0.05）比较，5－FU的血红蛋白减少（OR＝0.90，95%CI［0.63，1.30］）发生率无统计学差异。5－FU致血红蛋白（3／4级）减少发生率为11.15%。

血小板减少（3／4级）：有8个RCT（见图5）报道，各个研究间异质性较小（Chi2＝5.10，P＝0.40＞0.1，I2＝2%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果5－FU与双药（OR＝0.13，95%CI［0.04，0.45］，P＝0.001＜0.05）和三药联用相比（OR＝0.40，95%CI［0.18，0.86］，P＝0.02＜0.05），5－FU的血小板减少发生率显著低于对照组；5－FU与单药（P＝0.93＞0.05）比较，5－FU的血小板减少发生率无统计学差异。5－FU致血小板（3／4级）减少发生率为4.05%。

恶心／呕吐（3／4级）：有15个RCT（见图6）报道，各个研究间异质性较大（Chi2＝48.18，P＜0.1，I2＝71%），采用随机效应模型进行Meta分析。异质性较大的原因，在亚组中试验组药物均为5－FU，但对照组药物差异较大，给药方案、给药周期均不同。结果5－FU与单药（P＝0.17＞0.05，OR＝0.36，95%CI［0.09，1.55］）、双药（P＝0.06＞0.05，OR＝0.52，95%CI［0.26，1.03］）和三药联用（P＝0.42＞0.05，OR＝0.86，95%CI［0.60，1.24］），5－FU的恶心／呕吐发生率无显著性统计学差异。5－FU致恶心／呕吐（3／4级）发生率为13.1%。

腹泻（3／4级）：有12个RCT（见图7）报道，各个研究间异质性较小（Chi2＝15.37，P＝0.12＞0.1，I2＝35%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果5－FU与单药（P＝0.59＞0.05，OR＝1.46，95%CI［0.36，5.96］）和三药联用（P＝0.72＞0.05，OR＝0.84，95%CI［0.32，2.22］）比较，5－FU的腹泻发生率无显著性统计学差异，而 5－FU与双药（P＜0.05，OR＝0.17，95%CI［0.08，0.36］）比较，其发生率显著低于对照组。5－FU致腹泻（3／4级）发生率为1.93%。

口腔黏膜炎（3／4级）：有10个RCT（见图8）报道，各个研究间异质性较小（Chi2＝11.62，P＝0.24＞0.1，I2＝23%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果5－FU与单药（P＝0.18＞0.05，OR＝7.33，95%CI［0.41，131.58］）和三药（P＝0.12＞0.05，OR＝1.77，95%CI［0.87，3.60］）比较，5－FU致口腔黏膜炎发生率无显著性统计学差异；5－FU与双药（P＜0.05，OR＝7.23）比较，5－FU致口腔黏膜炎的发生情况显著高于对照组，5－FU致口腔黏膜炎（3／4级）发生率为4.07%。

图3 白细胞减少发生情况Meta分析

图4 血红蛋白减少发生情况Meta分析

图5 血小板减少发生情况Meta分析

2.4 敏感性分析

为了考察Meta分析的稳定性，采用以下方法进行敏感性分析：纳入或排除某些含糊不清的研究；对缺失数据进行合理的估计后重新分析数据；使用不同的统计方法重新分析数据；从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后重新进行Meta分析，比较前后合并效应间有无显著性统计学差异。结果显示，敏感性分析并无显著变化。值得注意的是，本研究中对于统计学上有异质性表现的研究，事先分析其异质性来源，再进行敏感性分析，但这样会增加产生偏倚的机会。

2.5 发表偏倚

入选文献中，10篇英文文献，1篇日文文献（英文摘要），基线可比性质量较高，随机化、失访和退出、分配隐藏的质量较好。纳入的11个RCT中，评价偏倚风险通常会受到在研究实施过程中发生事件的不充分报告所阻碍，使得不能从文献获取质量评价所需的明确信息。由药品毒副反应漏斗图（图9）可见，没有明显的发表偏倚且效应量离散程度较低。白细胞减少（3／4级）、口腔黏膜炎（3／4级）不存在明显的发表偏倚，而恶心／呕吐（3／4级）、腹泻（3／4级）漏斗图都比较对称且集中度较低，存在一定程度的偏倚。

3 讨论

3.1 临床用药安全性

在双药亚组中，血小板减少、腹泻发生率显著低于对照组，口腔黏膜炎发生率显著高于对照组。在三药联用亚组中，白细胞减少、血小板减少发生率显著低于对照组。在其他的亚组和相关结局指标中，并未发现5－FU与对照组有显著性统计学差异。药品3／4级毒性发生率分别为白细胞1.86%，血红蛋白11.15%，血小板 4.05%，恶心呕吐13.10%，腹泻1.93%，口腔黏膜炎4.07%。5－FU在血液系统的毒副反应方面安全性较好，尤其是血小板减少在双药和三药联用亚组中均显著低于对照组；消化道不良反应与其他亚组相比，药物毒性并不明显。在6项结局指标中，只有口腔黏膜炎的发生率高于双药联用亚组。从药品毒性发生率来看，恶心呕吐发生率最高，血红蛋白减少次之。总之，5－FU作为传统药物与对照组给药方案比较，临床用药安全性较好。

罗成香［15］对80例5－FU不同方法给药后的不良反应进行了临床观察，结果17.5%的静脉给药患者出现了恶心呕吐，腹泻占2.5%，白细胞减少占20%，口腔黏膜炎占2.5%。与本研究的Meta分析结果相比，恶心呕吐、口腔黏膜炎及腹泻的比例接近，而白细胞减少的比例明显高于Meta分析结果（1.86%），差异可能是由给药方案的不同引起。

陈育苗［16］对33例患者奥沙利铂、伊立替康联合5－FU、亚叶酸治疗转移或复发胃癌的临床疗效及不良反应进行观察。联合用药发生3／4级药品不良反应的情况：恶心呕吐的概率为33.3%，血小板减少的概率为0.3%，腹泻的概率为0，口腔黏膜炎的概率为0.9%。与本Meta分析结果相比，恶心呕吐发生比例较高，而血小板减少、腹泻、口腔黏膜炎的比例较低。研究结果的差异可能与33例患者样本较少有关，并且奥沙利铂、伊立替康联合5－FU、亚叶酸用药可能影响药品不良反应。

图6 恶心呕吐发生情况Meta分析

图7 腹泻发生情况Meta分析

图8 口腔黏膜炎发生情况Meta分析

图9 药品毒副反应／不良事件漏斗图

3.2 局限

由于各RCT报道毒副反应之间的偏差，本研究中分析了多数RCT均报道的毒副反应，而对于其他毒副反应如发热性中性粒细胞缺乏等未予分析。另因本研究中纳入研究的试验中化疗方案和剂量、疗程、周期不同，导致本研究有一定的局限。

在纳入研究的选择上，由于RCT属于较高证据级别的范畴，故Meta分析纳入文献全部属于RCT。但在重视证据等级的基础上，本研究也难免受到RCT本身局限性的影响。建议进一步从多角度、多层次对5－FU的安全性进行评价。

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Meta Analysis on the Safety of Using 5-FU in Patients with Gastric Carcinoma

Guo Jiadong1，Feng Bianling1，Zhang Xuemei1，Yang Shimin1，Dong Weihua2，Wu Qian3
（1.School of Pharmacy，Health Science Center，Xi′an Jiaotong University，Xi′an，Shaanxi，China 710061； 2.First Affiliated Hospital，Xi′an Jiaotong University，Xi′an，Shaanxi，China 710061； 3.School of Public Health，Health Science Center，Xi′an Jiaotong University，Xi′an，Shaanxi，China 710061）

ObjectiveTo systematically evaluate the safety of using 5-FU in the patients with gastric carcinoma to provide reference for rational clinical drug use.MethodsThe Chinese and English literatures of the randomized controlled trial（RCT）on 5-FU in the treatment of gastric carcinoma were retrieved.The inclusion and the exclusion standards were formulated.The included RCT were performed the statistical analysis.ResultsTotally 794 articles were retrieved and 11 articles were finally included.The statistical analysis found that comparing 5-FU with the 2-drug combination，the occurrence rate of thrombocytopenia and diarrhea were lower than that in the control group；the occurrence rate of oral mucositis was significantly higher than that in the control group.Compared with the 3-drug combination，the occurrence rate of leucopenia and thrombocytopenia was significantly lower than that in the control group.The funnel plot showed that the publication bias of the included RCT was small.Conclusion5-FU as a commonly used chemotherapeutic drug of gastric carcinoma has better safety.

Meta analysis；gastric carcinoma；5-FU；drug safety；RCT

R969.3；R979.1

A

1006－4931（2015）02－0027－06

郭佳栋（1989－），男，陕西府谷人，硕士研究生，研究方向为药事管理，（电子信箱）gjdxjtu＠163.com；冯变玲（1968－），女，山西阳曲人，副教授，研究方向为药事管理教学与科研，本文通讯作者，（电话）029－82655132（电子信箱）fengbl＠mail.xjtu.edu.cn。

2014－10－27）

*国家社科基金资助项目，项目编号：13BGL132。